Nauji pjautuvo pavidalo ląstelių ligos genų terapijos metodai, įskaitant genų redagavimo gydymą Casgevy, pagrįsti Bostono vaikų ligoninės tyrimais, pakeitė pacientų, kurie jas gavo, žaidimą. Tačiau Stuartas Orkinas, MD, Bostono vaikų hematologas, kurio darbas atvedė į Casgevy, nori eiti dar toliau.
„Redagavimo terapija yra nuostabus pasiekimas, tačiau tik nedidelė dalis žmonių, kuriems tai galėtų būti naudinga, kada nors ją gaus“, – sako Orkinas. „Jei turėtume tabletę, kuri galėtų padaryti tai, ką daro genetika, būtų puiku.
Ką tik paskelbtame naujame darbe MokslasOrkinas ir jo komanda Dana-Farber / Bostono vaikų vėžio ir kraujo sutrikimų centre žengė svarbų žingsnį ta kryptimi. Jų atradimas gali nubrėžti kelią į mažos molekulės vaistą, kuris galėtų būti prieinamas visiems pacientams, sergantiems pjautuvine ląstelių liga, taip pat tiems, kurie serga beta talasemija.
Vaisiaus hemoglobino gamybos atnaujinimas
Sergant pjautuvine anemija, dėl genų mutacijos raudonųjų kraujo kūnelių hemoglobino molekulės sudaro standžią grandinę. Dėl to ląstelės sustingsta iki pjautuvo formos, užkemša kraujagysles ir sukelia skausmo epizodus. Casgevy leidžia žmonėms gaminti vaisiaus hemoglobino formą, kuri nesukelia pjautuvo. Jis tai daro slopindamas geną BCL11A, kuris paprastai sustabdo vaisiaus hemoglobino gamybą po gimimo. Tai leidžia atnaujinti vaisiaus hemoglobino gamybą.
Tačiau Casgevy ir kiti pjautuvo pavidalo ląstelių ligos genų terapijos metodai yra sudėtingi, juos reikia atlikti nuo devynių mėnesių iki metų, įskaitant chemoterapiją ir kelias savaites ligoninėje. Orkino svajonė buvo rasti mažos molekulės vaistą, kurį būtų galima vartoti per burną, o tai atneštų gydymą didelėms žmonių grupėms.
Ankstyvasis 1980-ųjų darbas, kuriame dalyvavo Orkinas, nustatė vieną geriamąjį vaistą – hidroksikarbamidą, kuris padidina vaisiaus hemoglobino kiekį. FDA jį patvirtino 1998 m. Tačiau Orkin sako, kad hidroksikarbamidas ir kiti prieinami vaistai neveikia visiems pacientams ir nėra labai veiksmingi.
„BCL11A baltymas yra geriausias ir tiesiausias taikinys, – sako jis, – tačiau jį sunku pataikyti ir kartais jis vadinamas nepakartojamu.
Destabilizuojantis BCL11A
Naujame darbe Orkinas ir jo kolegos ištyrė BCL11A baltymo struktūrą ir chemiją, ieškodami būdų, kaip jį pasiekti. Jie nustatė, kad norint, kad BCL11A būtų stabilus ląstelėse ir galėtų sustabdyti vaisiaus hemoglobino gamybą, jis turi susiburti į tetramerą – keturias sujungtas BCL11A molekules. Tai daro cinko piršto, mažo baltymo, apvynioto aplink cinko molekulę, pagalba.
Orkino komanda dabar pranešė apie BCL11A tetramero kristalinę struktūrą ir pasiūlė keletą būdų, kaip jį atakuoti mažomis molekulėmis.
„Tetrameris yra tarsi dėmė su užkampiais ir įtrūkimais“, – sako Orkinas. „Mes dirbame, kad į paviršiaus kišenes įterptume mažas molekules. Manome, kad tai gali destabilizuoti tetramerą arba pritraukti ląstelių degradacijos sistemą, kad ji suskaidytų.”
Orkinas ir jo kolegos toliau tiria šią ir kitas strategijas. „Prireikė daug laiko, kad sudėliotų visą istoriją“, – sako jis. „Manau, kad tai atvers naujus metodus vaistų kūrimui.”