Nustatyti genetinius ir epigenetinius veiksnius, turinčius įtakos smegenų lankstymui Taryba ir Miguel Hernández universitetas (UMH) iš Elche, ir laboratorija, kuriai vadovauja mokslininkas Vijay K. Tiwari iš Belfasto Karalienės universiteto (JK) Wellcome-Wolfson eksperimentinės medicinos instituto.
Šis darbas, paskelbtas žurnale Mokslo pažangaparodė, kad epigenetiniai ženklai yra pagrindinis mechanizmas instrukcijose, dėl kurių atsiranda smegenų žievės raukšlės, ir kad Cux2 baltymas vaidina lemiamą vaidmenį šiame procese.
Borrell komanda jau buvo sukūrusi protožemėlapį, kuris genetiniu lygmeniu nustato, kur smegenyse susiformuos žirklės ir grioveliai embriono vystymosi stadijoje, kai raukšlės dar nepradėtos formuotis. „Iš pradžių žievė lygi, bet yra sritis, kuri labai augs, o augdama generuos žievę.
„Tuo tarpu greta kitos vietos mažiau augs ir liks įdubusios, suformuodamos vagą“, – aiškina mokslininkas. „Taip yra todėl, kad yra tūkstančiai genų, kurie yra išreikšti embriono žievėje, kol jis vystosi. Vis dėlto jie nėra išreikšti tokiu pačiu kiekiu visose srityse.”
Bendradarbiaujant su Tiwari laboratorija, epigenetikos ir epigenomikos analizės ekspertu, jie galėjo žengti dar vieną žingsnį į šį tyrimą ir ištirti tai, kas žinoma kaip smegenų žievės ląstelių epigenetinis kraštovaizdis. „Mes ištyrėme daug daugiau nei konkretų geną tam tikroje vietoje, tačiau galėjome stebėti visą DNR iš ląstelių ir jų epigenetines modifikacijas, kurios lemia šių genų elgesį, kad suprastume mechanizmus, kurie sukelia tų genų ekspresija“, – sako Borrellas.
Norėdami sukurti šį tyrimą, mokslininkai sutelkė dėmesį į epigenetinį ženklą H3K27ac, nes tai yra rodiklis, turintis didžiausią gebėjimą numatyti genų ekspresiją. Tačiau rezultatai nustebino. „Pastebėjome, kad daugelyje vietų, kur buvo H3K27ac, genų ekspresija nevyksta, taip pat pastebėjome priešingą atvejį – buvo genų, kurie buvo išreikšti be epigenetinio žymens“, – sako Lucía del Valle Antón, pirmoji knygos autorė. straipsnis.
Ekspertai sutinka, kad ši išvada yra aiškus nervų sistemos sudėtingumo rodiklis. „Epigenetikos srityje randame įrodymų, kad nervų sistema jos vystymosi metu yra išimtis ir funkcionuoja ne taip, kaip kiti kūno audiniai. Be jokios abejonės, laukia ilgas kelias iki tyrimo. ir tai įdomus iššūkis“, – sako Borrellas.
Šis netikėtas atradimas paskatino juos ištirti, kas vyksta tuose genuose, kuriuose buvo H3K27ac ženklo ir išraiškos sutapimas. Norėdami tai padaryti, jie sutelkė dėmesį į baltymus, kurie tiesiogiai reguliuoja genų ekspresiją: transkripcijos faktorius. Konkrečiai, jie sutelkė dėmesį į Cux2 baltymą, nes jo dalyvavimas smegenų vystyme yra plačiai žinomas.
Cux2, pagrindinis veiksnys
Cux2 yra baltymas, susijęs su neuronų diferenciacija, dendrito augimu ir neuronų grandinių formavimu apskritai. Ekspertai norėjo patikrinti šio faktoriaus įtaką smegenų lankstymui ir tai padaryti, į embriono smegenis nėštumo metu įvedė DNR, koduojančią šį baltymą. Dėl šios technikos jie patvirtino, kad Cux2 gali pakeisti lankstymo modelius.
„Jis gali sukurti raukšles pelių smegenų žievėje, kuri kitaip yra lygi, o šeško, kuris jau turi raukšlių, atveju baltymas gali visiškai pakeisti susiklosčiusį susilankstymo modelį“, – aiškina del Valle Antón.
Šie rezultatai atskleidžia pagrindinį Cux2 vaidmenį sulankstant. „Mes žinome, kad tam, kad susidarytų raukšlės, turi vykti keli procesai, ir atlikę šį tyrimą nustatėme, kad Cux2 yra pagrindinis veiksnys, galintis pasinaudoti epigenetiniu kraštovaizdžiu, kad padarytų pokyčius, dėl kurių gali pasireikšti tūkstančiai žmonių. genų, kurie atlieka skirtingas užduotis, dėl viso to gali susidaryti raukšlės“, – aiškina Borrellas.
Atlikdami vienos ląstelės seką, mokslininkai galėjo analizuoti pokyčius, kuriuos Cux2 sukelia ląstelėse, kad sukurtų girią. Jie patvirtino, kad yra radialinių glia ląstelių tipas, kamieninės ląstelės, atsakingos už neuronų generavimą, kurios praktiškai išnyksta, todėl kitų tipų radialinės glia ląstelės gali daugintis didesniais kiekiais. Tai turi įtakos ne tik pirmtakų tipui, iš kurio atsiranda neuronai, bet ir ląstelių linijai, kuria jie seka, o tai savo ruožtu yra tiesiogiai susijęs su gyri ir sulci vystymu smegenyse.
Sulankstymas yra žmogaus smegenų ypatybė, kuri, kai sugenda, sukelia rimtų mokymosi ir intelekto sutrikimų. Kartais pacientai turi genetinių mutacijų, kurios sukelia smegenų apsigimimus dėl gyri trūkumo. Šiuo atžvilgiu Borrellas pažymi, kad pagrindinių tyrimų atlikimas yra „būtinas norint suprasti šių ligų biologiją ir leidžia mums būti šiek tiek arčiau galimų sprendimų paieškos“.