Žmonių, genetiškai jautrių Hantingtono ligai, judėjimas, nuotaika ir pažinimas laikui bėgant lėtai mažėja. Priežastis yra susijusi su pasikartojančių DNR vienetų išsiplėtimu, kai tam tikros genetinio kodo eilutės – šiuo atveju citozino-adenino-guanino nukleotidų arba CAG serija vienoje DNR grandinėje ir citozinas-timinas-guaninas, arba CTG, esanti papildomoje grandinėje – pradėkite kartotis vėl ir vėl, išsiplėsdami iki 40–120 kopijų.
Išplėstos kopijos sukuria DNR įtrūkimus, todėl ji yra jautresnė lūžiams ir replikacijos klaidoms. Kai ląstelės bando ištaisyti lūžį, įvyksta pakartotinis išsiplėtimas, dėl kurio prarandamos esminės baltymų funkcijos, pažeidžiamos ir miršta nervinės ląstelės.
Catherine Freudenreich, profesorės ir biologijos katedros vedėjos, laboratorijos tyrimai atskleidė galimą molekulinį mechanizmą, paaiškinantį, kaip Huntingtono ligos geno DNR pasikartojimai suskaidomi ir išplečiami. Freudenreich ir jos tyrimų komanda praneša apie rezultatus naujame tyrime, paskelbtame 2012 m Nacionalinės mokslų akademijos darbai.
Priežastis, jų nuomone, gali būti natūralūs imuninės sistemos baltymai, kurie paprastai nusitaiko į virusus, pažeisdami jų DNR. Baltymai vadinami Apolipoprotein B mRNR redaguojančiais kataliziniais baltymais arba APOBEC.
APOBEC yra pirmosios baltymų grupės, naudojamos kovai su virusine infekcija, dalis, kol adaptyvi imuninės sistemos dalis gali generuoti antikūnus ir žudikų T ląsteles. Jie veikia atskirdami aminų grupę (vieną azotą, susietą su trimis vandeniliais) iš citozino nukleotidų vienos grandinės viruso DNR, mutuoja genetinis kodas ir galiausiai viruso genai tampa nenaudingi.
Tačiau žmonėms, sergantiems Hantingtono liga, kai kurie iš šių pagalbinių baltymų gali atakuoti ir destabilizuoti ne virusus, o pačių pacientų DNR.
Tai atsitinka tose žmogaus DNR dalyse, kurios gali persiformuoti į vienos grandinės kilpas, pavyzdžiui, kai kuriuose huntingtino geno DNR segmentuose, kurie koduoja baltymą, svarbų daugeliui neurologinių funkcijų. Kai APOBEC deaminuoja to geno dalis, kuriose yra CAG/CTG seka, tai padidina DNR taisymo fermentų klaidų dažnį, todėl jie įterpia kelis CAG/CTG ten, kur turėtų būti tik vienas. Tai kartojasi, kol CAG/CTG pasikartojimai pakankamai išsiplečia, kad trukdytų huntingtino geno funkcijai.
Žmonėms yra 11 natūralių APOBEC tipų, todėl Freudenreicho tyrimų grupė į mieles įterpė atskirus APOBEC tipus, kad išskirtų ir ištirtų kiekvieno iš jų poveikį. Nustatyta, kad APOBEC3A turi ryškiausią poveikį, sukeliantį DNR pakartotinį išsiplėtimą CAG / CTG trakte, o APOBEC3B vaidmuo yra mažesnis.
Jos bendradarbis Steve'as Robertsas, Vermonto universiteto docentas, ištyrė viešai prieinamus baltymų ekspresijos duomenis iš mirusių Hantingtono liga sergančių pacientų smegenų audinių mėginių ir nustatė neįprastai didelį APOBEC3A fermento buvimą, patvirtinantį priežastinį ryšį.
„Lygis yra net didesnis nei krūties vėžio ląstelėse, kur žinoma, kad APOBEC vaidina svarbų vaidmenį”, – sako Freudenreichas. „Tai reiškia, kad APOBEC yra tinkamoje vietoje, kad galėtų sukelti problemų, ir tai daro juos tikrai intriguojančiais kandidatais į ligos pradžią.”
Tyrėjai rado papildomų įrodymų apie kitus baltymus, kurie gali padėti APOBEC sukelti DNR kartojimąsi.
Freudenreichas ir jos bendradarbiai toliau tirs šio kelio vaidmenį Huntingtono ligoje, taip pat ar APOBEC inhibitoriai gali susilpninti jų veiklą. Darbe taip pat kyla klausimų apie virusinių infekcijų vaidmenį sukeliant Huntingtono ligą, galbūt padidinant APOBEC buvimą smegenų aplinkoje.