Aukštas amoniako kiekis užmuša kepenų ląsteles, sugadindami ląsteles maitinančias mitochondrijas. Tačiau to galima užkirsti kelią esamam vaistui nuo klinikinių tyrimų pradžios, randa naują pelių, kuriems vadovauja UCL tyrėjai, tyrimas.
Tyrimas, paskelbtas Mokslo pažangayra pirmasis pastebėjęs, kad amoniako (hiperammonemijos) kaupimasis gali pakenkti kepenų ląstelėms, o pirmieji apibūdina, kaip ši žala atsiranda pelių modeliuose, kurie yra kliniškai svarbūs žmonėms.
Yra žinoma, kad hiperammonemija sukelia smegenų disfunkciją tiems, sergantiems kepenų liga, tačiau efektyvaus gydymo ligos trūkumas reiškė, kad pacientų prognozė dažnai būna prasta.
Profesorius Rajivas Jalanas, vyresnysis UCL kepenų ir virškinimo sveikatos instituto tyrimo autorius, sakė: „Amoniakas yra toksinas, paprastai išvalomas iš kūno per karbamido ciklą, kuris vyksta kepenyse. Mes žinome, kad tai įvyko, kaip tai įvyko.
„Šiame tyrime mes parodėme, kad amoniakas užmuša kepenų ląsteles sugadindamas mitochondrijas, kurios – nuo jų vaidmens išvalant amoniaką iš kūno – taip pat veikia kaip ląstelių jėgainė. Tai yra užburtas ciklas, kur kuo daugiau mitochondrijų yra pažeista, tuo daugiau amoniako kaupiasi, o sniego kamuoliukai į visišką sistemos skilimą.”
Iš 100 milijonų pasaulio žmonių, sergančių ciroze (kepenų randai), maždaug trys milijonai yra paguldyti į painiavos ar komos epizodą, susijusią su padidėjusiu amoniako lygiu kraujo ir smegenų audiniuose, o 10–15% iš jų tikimasi mirti per tris mėnesius nuo epizodo.
Žadant šiems pacientams, tyrimas parodė, kad esamas vaistas, vadinamas YAQ-005 (anksčiau žinomu kaip TAK-242), gali sustabdyti mitochondrijų pažeidimą kepenų ląstelėse, leisdamas jiems atlikti savo darbą, kad amoniaku būtų galima paversti amoniaku į karbamidą, kad būtų galima išsiskirti kaip šlapime (procesas, vadinamas Urea ciklu).
„YAQ-005“, kurį patenavo UCL verslas (UCLB), UCL komercializacijos įmonė, ir licencijuota „UCL Spinout Company Yaqrit“, šiuo metu yra II fazės klinikiniame tyrime dėl ūmaus ant chroninio kepenų gedimo-sąlygos, susijusios su ciroze.
Autoriai mano, kad vaistas taip pat gali būti veiksmingas vaikams, sergantiems karbamido ciklo sutrikimais ir kitomis genetinėmis ligomis, dėl kurių padidėja amoniako kiekis, sukeldamas mitochondrijų disfunkciją (kepenų mitochondriopatijos).
Tyrimo metu tyrėjai pastebėjo, kad dviejuose pelės modeliuose padidėjęs amoniako kiekis padidino du baltymus, vadinamus RIPK1 ir RIPK3, o tai lemia mitochondrijų pažeidimus ir pavojingą ląstelių mirties formą, kuri ne tik kenkia kepenims, bet ir kitiems organams, įskaitant imuninę sistemą.
Taip pat padidėjo TLR4 signalizacijos kelio aktyvumas, kuris įspėja imuninę sistemą, kai aptinkami patogenai, ir, kaip žinoma, sukelia RIPK1 baltymų gamybą.
RIPK1 ir RIPK3 padidėjimas atitiko padidėjusį kepenų randų ir kepenų ląstelių mirtį, įrodant, kad amoniakas pirmą kartą sukelia kepenų sužalojimą.
Tada komanda paskyrė du vaistus: RIPA-56, kad užkirstų kelią RIPK1 keliui ir YAQ-005, kad būtų išvengta TLR4 kelio aktyvacijos, dėl kurio pelėms buvo žymiai sumažėjęs kepenų sužalojimas ir ląstelių mirtis.
Annarein Kerbert, pirmasis UCL kepenų ir virškinimo sveikatos instituto ir Leideno universiteto medicinos centro tyrimo autorius, sakė: „Tiksliniai vaistai, siekiant užkirsti kelią lėtinės kepenų ligos progresavimui. Šiuo metu nėra. Šiame tyrime mes parodėme, kad narkotikų YAQ-005 gali būti skirtos ligos progresui, todėl mes tikime, kad tai gali būti potencialus naujas vaistas, skirtas ligos progresui. Norėdami tai toliau ištirti atliekant koncepcijos įrodymo klinikinius tyrimus “.
II fazės „YAQ-005“ klinikinis tyrimas turėtų pradėti įdarbinti pacientus, kuriems trūksta kepenų nepakankamumo 2025 m. Viduryje, kuris pateiks pirmąjį šio gydymo koncepcijos įrodymą žmonėms pacientams.
„Yaqrit“ generalinis direktorius Jordansenas Jordansenas pridūrė: „Mes tikimės, kad patobulinsime šį novatorišką vaistą, licencijuotą iš UCL, į II fazės bandymus dėl ūmaus ir chroninio kepenų nesėkmės. Tai yra sudėtinga gyvybei pavojinga sąlyga ir skubiai reikia naujų požiūrių”.