Kai kurie tai apibūdino kaip „ketvirtąją vėžio gydymo koją“. Ir neabejotina, kad imunoterapija galėtų būti viena iš svarbiausių šiuolaikinės onkologijos revoliucijų. Savo veikimu praktiškai jis veikia kaip nematomas organizmo gynybinių sistemų „šeimininkas“.
Ir net jei jis tiesiogiai nepaveikia naviko, jis padeda imuninei sistemai atpažinti ir su juo kovoti, o atsakas gali paskatinti ligą išnaikinti net pažengusioje stadijoje.
Tyrimai teigia, kad šiuos tikslus galima pasiekti sergant labai sunkiomis ligomis, tokiomis kaip melanoma ar plaučių vėžys.
Tačiau būkite atsargūs: jei vieno tipo pažeidimai gali reaguoti į imunoterapiją, yra solidinių navikų, kurie, atrodo, nereaguoja į šį metodą. Praktiškai jie yra „šalti“. Tačiau šiandien Italijos tyrimai atveria kelią „sušildyti“ šiuos navikus, todėl jie gali būti užpulti imuninę sistemą veikiančių terapijų. Ši strategija gali tapti „žaidimo keitikliu“ daugeliui gaubtinės ir tiesiosios žarnos, kasos ir krūties vėžio atvejų.
Padaryti navikus „karšti“.
Kelią nutiesė moksliniai tyrimai, paskelbti žurnale Cancer Discovery ir kuriuos atliko Turino ir Milano universitetų IFOM, AIRC molekulinės onkologijos instituto mokslininkai. Gauti duomenys parodė, kaip eksperimentinė molekulė gali įjungti „signalus“ ant naviko, paversti jį imuninės sistemos taikiniu ir išplėsti imunoterapijos naudą augliams, kurie šiuo metu iš jo neįtraukti.
Kodėl tai svarbu? „Šalti“ navikai neturi signalų, galinčių suaktyvinti imuninę apsaugą. Dėl šios priežasties imunoterapija dar nėra išteklius daugumai pacientų, sergančių šiomis vėžio rūšimis, kurie neturi tam tikrų biologinių savybių ir negali pasinaudoti šia gydymo galimybe.
„Tik nedidelė dalis metastazavusių atvejų – apie 5 proc. – pasižymi molekulinėmis ypatybėmis, kurios šiandien leidžia prognozuoti gerą atsaką į imunoterapiją; sergant kasos vėžiu šis procentas sumažėja iki maždaug 1–3 proc., o sergant krūties vėžiu, šiuo metu nauda visų pirma apsiriboja atrinktais pogrupiais, įskaitant kai kurias trigubai neigiamo vėžio formas“, – aiškina Turino Bardelli universiteto mokslinis vadovas ir profesorius.
Taigi navikas tampa „matomas“
Tyrėjai ypač daug dėmesio skyrė vienai iš sistemų, kurios patikimai palaiko DNR esančią informaciją, vadinamąjį „neatitikimo taisymą“ – ląstelių mechanizmą, kuris ištaiso klaidas, susikaupiančias kopijuojant DNR ląstelių replikacijos metu. Matyt, priešingai, mokslininkai nesistengė išsaugoti jo funkcijos, bet rado būdą, kaip laikinai blokuoti jo veiklą.
„Mūsų tyrimo rezultatai rodo, kad naudojant molekulę galima transformuoti iš pradžių imuninei sistemai nematomą naviką į atpažįstamą ir todėl gydomą imunoterapija.
Tai paradigmos pokytis: mes ne tik veikiame naviko augimą, bet perrašome jo dialogą su organizmu, – komentuoja Alberto Bardelli -„. Iki šiol buvo žinoma, kad navikai, turintys natūralių šios sistemos defektų, kaupia daugybę mutacijų ir tampa lengviau atpažįstami imuninei sistemai. Tačiau nebuvo žinoma, kad buvo galima farmakologiškai atgaminti šią būseną, dirbtinai atkuriant šią būseną. Tai įmanoma dėl NP1867, mažos eksperimentinės molekulės, galinčios blokuoti selektyvų PMS2, vieną iš pagrindinių „neatitikimo taisymo“ sistemos baltymų.
Taip ląstelės tampa jautrios imunoterapijai
Šiuo metu mokslininkai atliko eksperimentus su auglio ląstelėmis kultūrose ir laboratoriniais gyvūnais, sergančiais kai kuriais vėžio tipais, atlikdami išilginę genomo analizę, kad galėtų sekti ląstelių evoliuciją po ilgo gydymo DNR atstatymo mechanizmo inhibitoriumi.
Po šio gydymo naviko ląstelės įgavo būdingas natūraliai imunoterapijai jautrių navikų savybes: didelį mutacijų krūvį, t. y. daug genetinių pakitimų, naujų antigenų buvimą ir didesnį imunogeniškumą.
Gydymo metu sukurtos naujos mutacijos veikia kaip maži „molekuliniai signalai“: jos gamina nenormalius baltymus, kuriuos imuninė sistema gali lengviau atpažinti, todėl matomas auglys, kuris anksčiau išvengė organizmo apsaugos.
Šio metodo originalumas slypi tame, kad juo siekiama nukreipti naviko evoliuciją link imunoterapijai pažeidžiamos būklės. Ir italų mokslininkams tai pavyko. „Lemiamas momentas buvo pastebėjimas, kad po ilgo junginio poveikio naviko ląstelės laipsniškai kaupė tuos pačius mutacijų parašus ir mikrosatelitinį nestabilumą, būdingą navikams su „neatitikimo atstatymo” trūkumu. Kai šie navikai tapo jautrūs imunoterapijai, supratome, kad tai buvo ne tik DNR modifikavimas, bet ir iš tikrųjų perprogramuojamas ryšys tarp naviko ir imuninės sistemos, teigia E. straipsnis –“.
Kuriama ateitis
Dėl pirminio naviko ląstelių apdorojimo NP1867, susidarę navikai parodė augimo sulėtėjimą ir kai kuriais atvejais visišką regresiją po imunoterapijos anti-PD-1, o augliai, iš anksto neapdoroti NP1867, išliko visiškai atsparūs.
Tuo pačiu metu molekulinės analizės parodė, kad padaugėjo infiltruojančių limfocitų, imuninių ląstelių, kurios prasiskverbia į naviką, ir aktyviau suaktyvėja genai, dalyvaujantys antigenų, signalų, dėl kurių navikas tampa matomas imuninei apsaugai, pateikimas.
Tyrimo perspektyvos yra labai plačios: galimybė šiuo metu atsparius navikus paversti jautriais imunoterapijai, ypač gaubtinės ir tiesiosios žarnos ir kasos, taip pat kitus imunologiškai „šaltus“ navikus.
Kitas žingsnis bus sukurti molekules, turinčias farmakologinių savybių, tinkamų ilgalaikiam vartojimui sudėtingesniuose modeliuose, ir pradėti ikiklinikinius tyrimus arčiau pacientų, siekiant nustatyti optimalų laiką, dozes ir terapinius derinius, kad būtų užtikrintas saugumas ir veiksmingumas.