Vašingtono universiteto medicinos mokyklos Sent Luise mokslininkai nustatė pagrindinius kelius, kuriais du mirtini virusai įsiveržia į žmogaus ląsteles, ir sukūrė jauko molekules, kurios blokuoja infekcijas.
Atradimai, paskelbti šią savaitę dviejuose atskiruose tyrimuose, padėjo sukurti naujas geltonosios karštinės viruso ir erkinio encefalito virusų, kurie priklauso virusų grupei, kuri apima Zikos, dengės karštligės, Vakarų Nilo ir Japonijos encefalito virusus, prevencijos ir gydymo strategijas. Keičiantis klimato sąlygoms, tokie virusai plečia savo paplitimą, didindami jų keliamą grėsmę visuomenės sveikatai.
Geltonosios karštinės viruso tyrimas pasirodė Gamtao tyrimas, skirtas erkinio encefalito virusams, paskelbtas m PNAS.
„Nėra šių virusinių infekcijų gydymo būdų, todėl skubiai reikia naujų strategijų, kaip užkirsti kelią ir gydyti šias infekcijas, kurios ir toliau per daug atvejų sukelia sunkias ligas ir mirtį“, – sakė Michael S. Diamond, MD, Ph.D., vyresnysis abiejų tyrimų autorius ir WashU Medicine medicinos profesorius Herbert S. Gasser.
„Mūsų tyrimai, rodantys, kaip šie virusai patenka į ląsteles, sukuria galimybes sutrikdyti tuos kelius, sustabdyti virusines infekcijas nuo šokinėjančių gyvūnų rūšių – tiek laukinių, tiek naminių – ir plitimo per žmonių populiacijas.
Geltonosios karštinės virusą platina uodai, jis paplitęs kai kuriose Afrikos ir Pietų Amerikos dalyse. Daugelis užsikrėtusių žmonių patiria į gripą panašius simptomus ir pasveiksta. Pasaulio sveikatos organizacijos duomenimis, apie 15% infekcijų yra sunkios, sukeliančios aukštą karščiavimą, kepenų nepakankamumą, vidinį kraujavimą ir toksinį šoką. Maždaug pusė atvejų, kurie patenka į klinikinį dėmesį, kurių kiekvienais metais sudaro dešimtys tūkstančių, baigiasi daugelio organų nepakankamumu ir mirtimi. Vakcinacija gali apsaugoti nuo geltonosios karštinės, tačiau vienintelėje turimoje vakcinoje naudojamas gyvas virusas, todėl žmonės su nusilpusia imunine sistema, įskaitant kūdikius ir vyresnio amžiaus žmones, negali jo skiepyti.
Erkinio encefalito virusą platina kelios erkių rūšys, o įvairios ligos versijos pasitaiko Europos, Rusijos ir Šiaurės bei Rytų Azijos dalyse. Sunkios infekcijos formos sukelia galvos ir nugaros smegenų uždegimą, sukeliantį neurologines ligas ir mirtį. Inaktyvuota vakcina egzistuoja tik nuo vieno šio viruso potipio ir dažniausiai rekomenduojama keliautojams, kuriems endeminėse vietovėse kyla didelė rizika užsikrėsti erkėmis.
Masalai tarnauja kaip viruso atitraukimas, užkertantis kelią infekcijai
Per šimtmetį tyrinėdami šiuos virusus mokslininkai nesuprato, kaip jie užkrečia ląsteles. Infekcijos kelio žinojimas yra labai svarbus žingsnis siekiant užkirsti kelią viruso patekimui.
„Vakcinos nuo abiejų šių virusų pirmą kartą pradėtos kurti XX a. ketvirtajame dešimtmetyje; geltonosios karštinės atveju vis dar naudojame tą pačią gyvą susilpnintą vakciną, kurią 1937 m. sukūrė Maxas Theileris, vėliau už atradimą gavęs Nobelio premiją“, – sakė bendraautorius Davedas Fremontas, patologijos ir biofiziologijos, biochemijos ir imunologijos mokslų daktaras, biochemijos ir imunologijos profesorius. mikrobiologija WashU Medicine.
„Mūsų nauji tyrimai yra žingsnis link naujos kartos vakcinų ir antivirusinių strategijų, skirtų aktyvioms infekcijoms, kūrimo. Šis darbas parodo puikią patirtį, kurią WashU medicinos bendruomenė gali panaudoti sprendžiant svarbią biomedicinos problemą.”
Tyrėjai naudojo genetinius metodus, įskaitant CRISPR genų redagavimo technologiją, kad nustatytų ląstelių paviršiaus baltymų šeimą, vadinamą mažo tankio lipoproteinų receptoriais (LDLR), kaip pagrindinį kelią, kuriuo šie virusai patenka į ląsteles. Tyrėjai sutelkė dėmesį į šiuos konkrečius receptorius dėl savo ir kitų ankstesnio darbo, nustatydami, kad jie yra svarbūs kitų tipų virusų, įskaitant alfavirusus, tokius kaip Venesuelos arklių encefalito virusas, patekimo receptoriai.
Į Gamtatyrėjai pirmieji praneša, kad geltonosios karštinės virusas užsifiksuoja prie LDLR receptorių LRP1, LRP4 ir VLDLR.
Į PNASjie parodė, kad erkinio encefalito virusai patenka į ląsteles per kitą šeimos narį LRP8 – toks atradimas panašus į neseniai atlikto tyrimo, kurį atliko kita grupė, susijusi su tuo pačiu receptoriumi.
Tyrėjai nustatė, kad genetiškai pašalinus šiuos receptorių baltymus nuo ląstelių paviršių, virusai užblokavo tas ląsteles. Jie taip pat nustatė, kad į ląsteles įtraukus neįprastai daug šių receptorių, virusas galėjo patekti į vidų.
Jų nustatyti specifiniai receptoriai gali paaiškinti, kodėl virusai skirtingai veikia skirtingus kūno organus. Pavyzdžiui, didelis LRP1 kiekis randamas kepenų ląstelių paviršiuje, o geltonosios karštinės viruso infekcija gali sukelti sunkią kepenų ligą. Taip pat LRP8 daugiausia randamas nervų sistemos ląstelių paviršiuje, padedantis paaiškinti sunkius neurologinius simptomus, būdingus erkinio encefalito virusui.
Abiejuose tyrimuose komanda sukūrė „viliojančias“ molekules, kuriose yra antikūno gabalas, pritvirtintas prie įėjimo receptorių, kurie nėra įterpti į ląsteles. Tai strategija, kuri apgauna virusus, kad jie prisitvirtintų prie jaukų, o ne ląstelių, taip apsaugodamos ląsteles nuo infekcijos.
Jauko molekulės laboratorijoje užkirto kelią žmonių ir pelių ląstelių infekcijai. Jie taip pat apsaugojo imunodeficitas peles nuo paprastai mirtinos geltonosios karštinės viruso dozės, palyginti su pelėmis, gavusiomis placebą. Receptorių jaukai taip pat užkirto kelią kepenų ląstelių pažeidimui pelėms, įaugintoms žmogaus kepenų ląstelėmis.
Tyrėjų teigimu, ši antivirusinė strategija yra patraukli, nes jaukas pagrįstas žmogaus baltymu, kuris nesivysto, o ne viruso baltymu, kuris visada bus judantis taikinys, prisitaikantis išvengti prieš jį nukreiptų terapijų. Pasak Diamondo, molekulinės mikrobiologijos, patologijos ir imunologijos profesoriaus, teoriškai, jei virusas mutuoja, kad išvengtų apgaulės, jis taip pat prisitaiko prie savo gebėjimo surišti žmogaus baltymus, todėl jis tampa mažiau užkrečiamas.