2025 m. Gegužės mėn. Tyrėjai paskelbė, kad KJ Muldoon, berniukas, gimęs netinkamai apdoroti dietos baltymus, tapo pirmuoju asmeniu, kuris buvo gydomas pritaikytu genų redagavimo terapija. Remiantis „Broad Institute“ pagrindinio nario Davido Liu laboratorijos sukurta technologija, gydymas yra pirmasis iš naujų vaistų, kurie yra tiriami gydant retas ligas, atkuriant konkrečias pacientų genetines klaidas.
Komandai, gydanti KJ, vadovavo gydytojai-mokslininkai Kiranas Musunuru ir Rebecca Ahrens-Niclas Filadelfijos vaikų ligoninėje ir U. Penn.
Kai kurie iš šių gydymo būdų, pavyzdžiui, KJ, yra sukurti naudojant bazinės redagavimo technologiją – genų redagavimo techniką, kurią 2016 m. Sukūrė LIU komanda, kad atskira DNR bazinė pora tiesiogiai konvertuotų į skirtingą bazinę porą. Kiti naudoja pagrindinį redagavimą – technikos Liu grupės pradininką po trejų metų, kuri gali padaryti bet kokią mažą DNR korekciją. Kartu šios technologijos pateko į mažiausiai 19 klinikinių tyrimų, kurių klinikiniai rezultatai buvo gauti iš septynių iš tų tyrimų iki šiol – visa tai rodo, kad bazinis redagavimas arba pagrindinis redagavimas davė paciento naudą.
Šiandien KJ klesti, o Liu ir kiti lauke tikisi daug kartų pakartoti šią sėkmę. Jie planuoja panaudoti mokslinius, medicininius, reguliavimo ir gamybos naujoves, kad būtų galima gaminti tokius genetinius gydymo būdus pagal pareikalavimą, tokius kaip KJ, todėl jie yra gyvybei pavojingų retų genetinių ligų priežiūros standartas.
Norėdami sužinoti daugiau, kalbėjomės su Liu, kuris yra Richardo Merkino profesorius ir Merkino transformacinių technologijų instituto direktorius Broads, Broad, Thomas Dudley Cabot iš Harvardo universiteto gamtos mokslų profesoriaus ir Howardo Hughes medicinos instituto (HHMI) tyrėjo.
Papasakokite apie „Baby KJ“, kaip jūsų laboratorijoje darbas prisidėjo?
KJ gimė sunki genetine liga, kurią sukėlė vieno raidės genų mutacija, neleidžianti kepenims tinkamai pašalinti amoniako iš kraujo, dėl kurio amoniakas sukelia toksišką ir potencialiai mirtiną lygį. Maždaug pusė šios ligos sergančių kūdikių neišgyvena praeities kūdikystėje, o tie, kurie dažnai patiria ilgalaikį smegenų pažeidimą.
Pastangos jį gydyti buvo didžiulės „kaimo pastangos“, kuriose dalyvavo daugelis tyrėjų, kuriems vadovauja Kiranas Musunuru ir Rebecca Ahrens-Nicklas. Mano laboratorijos indėlis buvo sukurti pagrindinės redagavimo technologiją, leidžiančią ištaisyti KJ mutaciją, ir rekomenduoti į „Kiran“ ir „Rebecca“ specifinius bazinio redaktoriaus komponentus, kurie galiausiai buvo pasirinkti administruoti KJ
Mūsų bazinio redagavimo plėtrą sudarė lemiamas finansavimas iš Nacionalinių sveikatos institutų ir Harvardo universiteto bei Broads tyrėjų ir bendradarbių išteklių, palaikymo ir kompetencijos.
Dalyvaujančios komandos ėmėsi didvyriškų lenktynių prieš laikrodį ir per mažiau nei septynis mėnesius baigė tai, kas anksčiau gali užtrukti septynerius metus. Šiam precedento neturinčiam žygdarbiui reikėjo diagnozuoti specifinę KJ mutaciją, sukurti pelės ligos modelį, nustatyti optimalų pagrindinį redaktorių, atlikti išsamią saugos analizę, dirbti su Danaheriu, kad būtų galima gaminti terapinius, atlikti toksiškumo tyrimus ir užtikrinti FDA patvirtinimą tyrimo metu.
Atrodo, kad rezultatas yra didelė sėkmė. Gavęs pagrindinio redaktoriaus injekcijas, kurios pataisė vieną raidę, klaidingai rašydama jo kepenų ląstelėse, KJ kraujo amoniako lygis sumažėjo iki kūdikio normalios pabaigos. Dabar jis gali toleruoti baltymus pagal savo racioną ir atitinka vystymosi etapus, kurių paprastai serga šia liga. Nors gydytojai atsargiai vartoja žodį „išgydyti“ taip anksti, tai yra KJ šeimos ir visų dalyvaujančių asmenų triumfas.
Ar „Prime“ redagavimo sėkmės sulaukė naujausių, kitos genų redagavimo platformos, kurią sukūrė jūsų laboratorija?
Taip, dar viename neseniai įdomiame medicininiame etape „Prime Medicine“ (įmonė, kurią aš įkūriau) mokslininkai paskelbė apie pirmąjį gydymą su žmogumi, sergančiu pagrindiniu redaguotu vaistu, 18-mečiu, turinčiu imunitetą, kurį sukelia dviejų raidžių delecija jo DNR.
Naudodamiesi pagrindine redagavimo technologija, jie įkišo dvi trūkstamas raides į jo kraujodaros kamienines ląsteles ir persodino jas atgal į jo kaulų čiulpą. Gydymas sėkmingai atkūrė trūkstamą jo imuninės sistemos funkciją, o dabar taip pat buvo gydomas antrasis pacientas, parodantis dar didesnį (90%) redagavimo efektyvumą.
Kartu bazinės redagavimo ir pagrindinės redagavimo technologijos yra galingos priemonės, skirtos genetiniams procedūroms pateikti daugiau pacientų.
KJ nebuvo pirmasis pacientas, gavęs bazinės redagavimo terapiją. Kodėl jo atvejis yra toks reikšmingas ir gali būti sunku pakartoti?
Iš tiesų, 2022 m. Alyssa Tapley tapo pirmuoju žmogumi, gavusia bazinę terapiją, gydydama jos gyvybei pavojingą T-ląstelių leukemiją, kuri neatsakė į kitus gydymo būdus. Gydytojai paėmė donorų T ląsteles ir atliko tris tikslius bazinius redagavimus, inžinerijos, kad puola leukemijos ląsteles, palikdami sveikas ląsteles.
Po redaguotų ląstelių infuzijos gydymas greitai išvalė vėžį ir ji liko be vėžio daugiau nei trejus metus. Tame pačiame tyrime suprojektuotas kaip terapija, kuri yra neatsiejama nuo lentynos, gydymas taip pat parodė pažadą kitiems pacientams, sergantiems T-ląstelių leukemija.
Kita vertus, KJ turėjo unikalų genetinį pokytį, kuris neleido jo kepenų ląstelėms tinkamai veikti. Jam reikėjo suasmenintos, vienkartinės terapijos. Tai taip pat reikėjo pristatyti tiesiai į kepenų ląsteles jo kūne, o ne į laboratorijos ląsteles, ir tai buvo pasiekta supakuojant pagrindinį redaktorių į lipidų nanodalelę – tiekimo sistemą, konceptualiai panašią į tą, kuri naudojama „Covid“ vakcinoms pristatyti milijardams žmonių.
Jo gydymas pritaikytas dėl precedento neturinčio koordinacijos ir sinergijos lygio tarp daugelio skirtingų grupių, tačiau jis pritaikytas KJ mutacijai ištaisyti ir niekada negali būti naudojamas kitam asmeniui gydyti. Tokios visokios pastangos dar neįmanoma ar komerciškai perspektyvios pakartoti 10 milijonų kūdikių, gimusių kiekvienais metais retomis genetinėmis ligomis.
Kaip mes galime peržengti šias didvyriškas vienkartines pastangas, siekdami suasmeninti genetinio gydymo standarto priežiūros standartą?
Pirma, svarbu atsiminti, kad visa ši pažanga buvo padaryta iš viešųjų investicijų į pagrindinius mokslus. Niekas negalėjo numatyti, kad tyrinėjant pasikartojančias DNR sekas bakterijose ilgainiui lems mediciną, kuri gali išgelbėti kūdikį nuo gyvybei pavojingos ligos, tačiau ji tai padarė. Norėdami išnaudoti visą šių atradimų potencialą, turime tęsti šias investicijas.
Iš 19 bazinių redagavimo ir svarbiausių klinikinių tyrimų, vykstančių dabar, vyksta daugiau nei JAV, nei mūsų šalies viduje, nepaisant to, kad pagrindinės redagavimo technologijos buvo sukurtos JAV, kuri iš dalies atspindi dideles investicijas į šias technologijas ir mažesnes reguliavimo kliūtis inicijuoti klinikinius tyrimus kitose šalyse.
Iššūkis yra tas, kad net tada, kai mokslas yra sėkmingas, tai negarantuoja ekonomiškai perspektyvaus kelio, kad šie nauji vaistai būtų pateikti pacientams, kuriems jų reikia. Turėdamas tinkamą rėmą ir tinkamą paramą, manau, kad iki 2030 m. Bus įmanoma gydyti mažiausiai 1000 pacientų, kuriems pritaikytas genetinis gydymas.
Tai padarytų ne tik gyvybę, bet ir sutaupytų milijardus sveikatos priežiūros išlaidų, kad būtų galima suvaldyti simptomus, kuriuos galima sušvelninti nustatant pagrindinę ligos priežastį. Norint pasiekti šį tikslą, mums reikia naujos narkotikų kūrimo ir patvirtinimo sistemos.
Kaip ši sistema gali atrodyti?
Keletas iš mūsų siūlo kurti nacionalinius intervencinės genetikos centrus, FDA akredituotus kompetencijos centrus, kuriems reikalingas didelis organizavimas ir palaikymas. Šiuose centruose būtų penki pagrindiniai komponentai. Jie turėtų greitą diagnozavimo ir terapinės plėtros platformos, kad galėtume nustatyti ir optimizuoti genų redagavimo agentus ir jų pristatymo transporto priemones. Jiems taip pat reikės chemijos, gamybos ir valdymo (CMC) galimybių, kurios gali veikti greitai ir nedideliu mastu, taip pat platformos, skirtos ląstelių, graužikų, ne žmogaus primatų ar virtualiam toksikologijos vertinimui atlikti.
Svarbu tai, kad mums reikės supaprastinti reguliavimo būdai, patvirtinti klinikinius tyrimus tik su keliais paciento dalyviais, kurie yra pagrįsti proporcingo reguliavimo principais, pagrįstais dabartiniais duomenimis ir naudos: rizikos santykiu. Galiausiai mums reikia platformų, skirtų dalytis šiais ištekliais, ir vertingų ikiklinikinių ir klinikinių duomenų, kurie būtų gauti.
Kiekvienais metais gimsta 10 milijonų kūdikių, turinčių vieną iš 10 000 retų genetinių sutrikimų, iš kurių daugelis iš esmės yra gydomi genetiniais vaistais. Turėtų būti įmanoma sukurti modulinę sistemą, dėl kurios individualizuotas genas redaguoja keičiamą infrastruktūrą – svarbų žingsnį link galutinio tikslo – suteikti kiekvienam pacientui, kuriam retas genetinės ligos diagnozė yra gydoma laiku, kad būtų galima išgelbėti jų gyvybę. Šios pastangos įgytos įžvalgos paskatins būsimas terapinių naujovių bangas, taip pat padės artimiausioje ateityje užtikrinti Amerikos vadovavimą genetinėje medicinoje.