Prieš dešimtmetį Buffalo tyrėjų universitetas šiek tiek parodo ilgalaikę neuromokslų paslaptį: kaip tiksliai mutavusio Huntingtino baltymo (HTT) sukelia Huntingtono liga?
Jie nustatė, kad HTT yra kažkas panašaus į eismo valdiklį neuronų viduje, judant skirtingus krovinius išilgai neuronų greitkelių, vadinamų aksonais, kartu su kitais baltymais, kurie yra pagrindiniai ląstelių funkcijai ir išgyvenimui. Sumažinkite ne mutantinio HTT kiekį ir sukursite kamščių ir kliūčių neurologinį ekvivalentą.
Dabar tyrėjai sužinojo daugiau apie tai, kas gali kontroliuoti eismo kontroliuojantį HTT.
Jie nustatė, kad du specifiniai signalizacijos baltymai, GSK3β ir ERK1, buvo daugiau išreikšti Huntingtono ligos sergančių pacientų neuronuose, todėl jie neleido jiems veikti vaisių musių lervų neuronuose, turinčiuose mutantinį HTT. Šis GSK-3β slopinimas iš tikrųjų sukėlė mažiau aksonų pernešimo proceso defektų ir mažiau neuronų ląstelių mirties, o slopinant ERK1 sukėlė daugiau transportavimo problemų ir daugiau ląstelių mirties.
„Remdamiesi šiais duomenimis, mes siūlome, kad ERK1 galėtų apsaugoti neuronus Huntingtono ligos akivaizdoje, o GSK3β gali pabloginti Huntingtono ligą“, – sako Shermali Gunawardena, Ph.D., UB meno ir mokslų kolegijos docentas. „Terapija vieną dieną gali skirtis skirtingais būdais nukreipti šiuos signalinius baltymus – tai slopindamas GSK3β ir padidindamas ERK1, kad būtų galima gydyti šį sunkų ir mirtiną neurologinį sutrikimą.”
„Gunawardena“ yra atitinkamas tyrimo autorius, kuriame išsamiai aprašytas tyrimas, kuris buvo paskelbtas Ląstelių mirtis ir liga.
Du baltymai, du priešingi efektai
Kai HTT genas mutavo, jis per daug kartų pakartoja genetinės sekos citozino-adenino-guaniną (CAG). Kodėl tai sumažina žmogaus fizinius ir protinius sugebėjimus – paprastai pradedant nuo vidutinio amžiaus – neaišku, nes HTT tikslas ir normali funkcija nėra visiškai suprantami.
„Gunawardena“ komanda anksčiau nustatė, kad HTT keliauja po aksonų greitkeliais, važiuodama į tam tikrus korinio krovinių vežėjus, vadinamus pūslelėmis, „HTT“. Šias pūsleles pačios juda motoriniai baltymai, žinomi kaip dyneinai ir kinezinai.
„Šį kartą mes sutelkėme dėmesį į signalus, kurie iš tikrųjų reguliuoja visą šią sudėtingą transporto sistemą: baltymų grupė, vadinama kinazėmis“, – sakė pirmasis tyrimo autorius Thomas J. Krzystek, kuris gavo daktaro laipsnį. 2022 m. Biologiniuose moksluose iš UB ir dabar yra Abbvie vyresnysis mokslininkas. „Kinazės modifikuoja HTT ir kitus transportavimo komponentus, pridedant molekulines žymes prie jų, žinomų kaip fosfato grupės.”
Kinazės GSK3β ir ERK1 patraukė komandos dėmesį, nes jos buvo padidintos neuronuose, sergančiuose Huntingtono liga, palyginti su normaliais neuronais.
Norėdami tai geriau suprasti gyvo organizme, jie kreipėsi į vaisių musę. Slopinant GSK3β vaisių muselių lervose, sergančiose Huntingtono liga, sumažėjo jų aksonų blokavimai ir neuronų ląstelių mirtis. Vaisių musės net galėjo geriau nuskaityti.
Ankstesniame tyrime jie nustatė, kad GSK3β-glikogeno sintazės kinazės-3beta-tai motoriniai baltymai, ar reikia sustoti ar eiti, ir kad per daug GSK-3β ar per mažai gali sutrikdyti variklius ir sukelti eismo blokus skirtingais mechanizmais.
„Taigi, nors GSK3β paprastai vaidina teigiamą vaidmenį atliekant neuronų funkciją, atrodo, kad tai iš tikrųjų gali pabloginti blogą situaciją, kai susiduria su mutantu HTT“, – sako Gunawardena.
Ir atvirkščiai, slopinant ERK1-tarpląstelinio signalo kinazės posakį-padidėjo aksonų blokavimai ir ląstelių mirtis.
„ERK1 lygis yra aiškiai svarbus Huntingtono ligai, tačiau tai, ar jis iš tikrųjų moduliuoja mutanto HTT, neaišku“, – sako Krzystek. „Bet kokiu atveju, signalizavimas iš šio ERK1 kelio yra neuroprotekcinis Huntingtono ligos kontekste.”
Komanda taip pat bandė pakelti ERK1 lygį ir nustatė, kad sumažėjo srauto blokavimai ir ląstelių mirtis.
„Kol tai neturi įtakos kitiems procesams, kuriuose gali būti ERK1, būsimas gydymas gali padidinti paciento ERK1 lygį, kad sušvelnintų jų neuronų ląstelių mirtį”, – sako Gunawardena. „Nėra daug ką padaryti mirus ląstelėms, todėl visi mūsų tyrimai bando išsiaiškinti šiuos raktus, ankstyvuosius procesus, kurie lemia ląstelių mirtį, ir ar to galima išvengti.”