Nuo šeštojo dešimtmečio chemoterapinis vaistas, žinomas kaip 5-fluorouracilas, buvo naudojamas daugelio rūšių vėžiui gydyti, įskaitant kraujo vėžį ir virškinamojo trakto vėžį.
Gydytojai jau seniai tikėjo, kad šis vaistas pažeidžia DNR statybines medžiagas. Tačiau naujame MIT tyrime nustatyta, kad gaubtinės žarnos vėžio ir kitų virškinimo trakto vėžio atvejų atveju jis iš tikrųjų žudo ląsteles, trukdydamas RNR sintezei.
Išvados gali turėti didelės įtakos tam, kaip gydytojai gydo daugelį vėžiu sergančių pacientų. Paprastai 5-fluorouracilas skiriamas kartu su chemoterapiniais vaistais, kurie pažeidžia DNR, tačiau naujajame tyrime nustatyta, kad sergant gaubtinės žarnos vėžiu šis derinys nepasiekia sinergetinio poveikio, kurio buvo tikimasi. Vietoj to, derinant 5-FU su vaistais, turinčiais įtakos RNR sintezei, jis gali būti veiksmingesnis pacientams, sergantiems GI vėžiu, teigia mokslininkai.
„Mūsų darbas yra pats aiškiausias iki šiol atliktas tyrimas, rodantis, kad vaisto RNR įtraukimas, sukeliantis RNR pažeidimo reakciją, yra atsakingas už tai, kaip vaistas veikia sergant GI vėžiu“, – sako Michael Yaffe, David H. Koch mokslų profesorius. MIT, MIT tikslios vėžio medicinos centro direktorius ir MIT Kocho integruotųjų vėžio tyrimų instituto narys.
„Vadovėliai nurodo, kad vaisto DNR poveikis yra visų vėžio tipų mechanizmas, tačiau mūsų duomenys rodo, kad RNR pažeidimas yra tai, kas tikrai svarbu navikų tipams, pvz., GI vėžiui, kai vaistas vartojamas kliniškai.
Yaffe, vyresnysis naujojo tyrimo autorius, tikisi suplanuoti klinikinius 5-fluorouracilo tyrimus su vaistais, kurie sustiprintų jo RNR žalingą poveikį ir veiksmingiau naikintų vėžines ląsteles.
Jung-Kuei Chen, Kocho instituto mokslininkas ir Karlas Merrickas, buvęs MIT postdoc, yra pagrindiniai šio straipsnio, kuris pasirodo Ląstelių ataskaitų medicina.
Netikėtas mechanizmas
Gydytojai 5-fluorouracilą (5-FU) naudoja kaip pirmos eilės vaistą nuo gaubtinės žarnos, tiesiosios žarnos ir kasos vėžio. Paprastai jis skiriamas kartu su oksaliplatina arba irinotekanu, kurie pažeidžia vėžio ląstelių DNR. Manoma, kad derinys yra veiksmingas, nes 5-FU gali sutrikdyti DNR nukleotidų sintezę.
Be šių statybinių blokų ląstelės su pažeista DNR negalėtų efektyviai atitaisyti žalos ir patirtų ląstelių mirtį.
Yaffe laboratorija, tirianti ląstelių signalizacijos kelius, norėjo toliau tirti pagrindinius mechanizmus, kaip šie vaistų deriniai pirmiausia naikina vėžio ląsteles.
Tyrėjai pradėjo tirdami 5-FU kartu su oksaliplatina arba irinotekanu gaubtinės žarnos vėžio ląstelėse, auginamose laboratorijoje. Jų nuostabai jie išsiaiškino, kad vaistai ne tik nebuvo sinergiški, bet daugeliu atvejų jie buvo mažiau veiksmingi naikindami vėžines ląsteles, nei būtų galima tikėtis tiesiog sudėjus 5-FU arba DNR žalojančio vaisto, vartojamo atskirai, poveikį.
„Būtų galima tikėtis, kad šie deriniai sukels sinergetinę vėžio ląstelių mirtį, nes taikosi į du skirtingus bendro proceso aspektus: sulaužyti DNR ir gaminti nukleotidus“, – sako Yaffe.
„Karlas pažvelgė į keliolika gaubtinės žarnos vėžio ląstelių linijų ir ne tik, kad vaistai nebuvo sinergiški, bet daugeliu atvejų jie buvo antagonistiniai. Atrodė, kad vienas vaistas panaikina tai, ką darė kitas vaistas.”
Tada Yaffe laboratorija susivienijo su Šiaurės Karolinos universiteto medicinos mokyklos farmakologijos docentu Adamu Palmeriu, kuris specializuojasi klinikinių tyrimų duomenų analizėje. Palmerio tyrimų grupė ištyrė gaubtinės žarnos vėžiu sergančių pacientų, vartojusių vieną ar daugiau šių vaistų, duomenis ir parodė, kad daugumai pacientų šie vaistai neparodė sinerginio poveikio išgyvenimui.
„Tai patvirtino, kad kai jūs suteikiate šiuos derinius žmonėms, paprastai nėra tiesa, kad vaistai iš tikrųjų veikia kartu naudingai kiekvienam pacientui”, – sako Yaffe.
„Vietoj to atrodo, kad vienas derinyje esantis vaistas gerai veikia kai kuriems pacientams, o kitas derinyje esantis vaistas gerai veikia kitus pacientus. Mes tiesiog dar negalime numatyti, kuris vaistas pats yra geriausias kuriam pacientui, todėl visi gauna derinį.”
Šie rezultatai paskatino mokslininkus susimąstyti, kaip veikė 5-FU, jei ne sutrikdydamas DNR atkūrimą. Tyrimai su mielių ir žinduolių ląstelėmis parodė, kad vaistas taip pat įtraukiamas į RNR nukleotidus, tačiau kilo ginčų dėl to, kiek ši RNR žala prisideda prie toksinio vaisto poveikio vėžio ląstelėms.
Ląstelių viduje 5-FU suskaidomas į du skirtingus metabolitus. Vienas iš jų įtraukiamas į DNR nukleotidus, o kitas – į RNR nukleotidus. Tirdami gaubtinės žarnos vėžio ląsteles, mokslininkai nustatė, kad metabolitas, kuris trukdo RNR, daug veiksmingiau naikino gaubtinės žarnos vėžio ląsteles nei tas, kuris sutrikdo DNR.
Atrodo, kad RNR pažeidimas pirmiausia paveikia ribosominę RNR, molekulę, kuri yra ribosomos dalis – ląstelės organelės, atsakingos už naujų baltymų surinkimą. Jei ląstelės negali suformuoti naujų ribosomų, jos negali gaminti pakankamai baltymų, kad galėtų funkcionuoti. Be to, nepažeistos ribosominės RNR trūkumas verčia ląsteles sunaikinti daugybę baltymų, kurie paprastai suriša RNR, kad sukurtų naujas funkcines ribosomas.
Mokslininkai dabar tiria, kaip šis ribosomų RNR pažeidimas sukelia ląstelių užprogramuotą ląstelių mirtį arba apoptozę. Jie teigia, kad pažeistų RNR aptikimas ląstelių struktūrose, vadinamose lizosomomis, kažkaip sukelia apoptotinį signalą.
„Mano laboratorija labai suinteresuota suprasti signalizacijos įvykius, vykstančius sutrikus ribosomų biogenezei, ypač esant virškinimo trakto vėžiui ir net kai kuriems kiaušidžių vėžiams, dėl kurių ląstelės miršta. Kažkaip jie turi stebėti naujos ribosomų sintezės kokybės kontrolę. kuris kažkaip yra susijęs su mirties kelio mechanizmais“, – sako Yaffe.
Nauji deriniai
Išvados rodo, kad vaistai, kurie stimuliuoja ribosomų gamybą, gali veikti kartu su 5-FU ir sudaryti labai sinergišką derinį. Savo tyrime mokslininkai parodė, kad molekulė, kuri slopina KDM2A, ribosomų gamybos slopintuvą, padėjo padidinti ląstelių žūtį gaubtinės žarnos vėžio ląstelėse, gydomose 5-FU.
Rezultatai taip pat rodo galimą paaiškinimą, kodėl derinant 5-FU su DNR žalojančiu vaistu, abu vaistai dažnai tampa mažiau veiksmingi. Kai kurie DNR pažeidžiantys vaistai siunčia ląstelei signalą, kad nustotų gaminti naujas ribosomas, o tai paneigtų 5-FU poveikį RNR.
Geresnis būdas būtų skirti kiekvieną vaistą su kelių dienų pertrauka, nes tai suteiktų pacientams galimą kiekvieno vaisto naudą, nepašalinus vienas kito.
„Svarbu tai, kad mūsų duomenys nesako, kad šie kombinuoti gydymo būdai yra neteisingi. Mes žinome, kad jie yra veiksmingi kliniškai. Jame tik sakoma, kad jei pakoreguosite šių vaistų skyrimo būdą, galbūt galėtumėte padaryti tuos gydymo būdus dar geresnius su palyginti nedideliais pakeitimais. laiku, kai vaistai skiriami“, – sako Yaffe.
Dabar jis tikisi bendradarbiauti su bendradarbiais kitose institucijose, kad atliktų II ar III fazės klinikinį tyrimą, kurio metu pacientai vaistus gautų pagal pakeistą tvarkaraštį.
„Akivaizdu, kad norint nustatyti veiksmingumą, būtinas bandymas, tačiau jį pradėti turėtų būti nesudėtinga, nes tai jau kliniškai pripažinti vaistai, kurie sudaro GI vėžio gydymo standartą. Viskas, ką darome, yra keisti jų skyrimo laiką, “ sako jis.
Tyrėjai taip pat tikisi, kad jų darbas galėtų padėti nustatyti biomarkerius, kurie prognozuoja, kurių pacientų navikai bus jautresni vaistų deriniams, kuriuose yra 5-FU. Vienas iš tokių biomarkerių galėtų būti RNR polimerazė I, kuri yra aktyvi, kai ląstelės gamina daug ribosominės RNR.