Vėžinių navikų pertvarkymas, siekiant sunaikinti ir nužudyti vaistams atsparias ląsteles

Vėžinių navikų pertvarkymas, siekiant sunaikinti ir nužudyti vaistams atsparias ląsteles

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Vėžio gydymas kartais gali atrodyti kaip žaidimas „Whac-A-Mole“. Liga gali tapti atspari gydymui, o gydytojai niekada nežino, kada, kur ir koks pasipriešinimas gali atsirasti, todėl atsilieka vienu žingsniu. Tačiau Penn State mokslininkų vadovaujama komanda rado būdą, kaip perprogramuoti ligos raidą ir sukurti lengviau gydomus navikus.

Jie sukūrė modulinę genetinę grandinę, kuri vėžines ląsteles paverčia „Trojos arkliu“, todėl jos susinaikina ir žudo netoliese esančias vaistams atsparias vėžio ląsteles. Išbandyta žmogaus ląstelių linijose ir pelėse kaip koncepcijos įrodymas, grandinė įveikė platų atsparumo diapazoną.

Išvados buvo paskelbtos šiandien, liepos 4 d., žurnale Gamtos biotechnologija. Tyrėjai taip pat pateikė laikiną paraišką patentuoti dokumente aprašytą technologiją.

„Ši idėja gimė iš nusivylimo. Mes nedarome blogo darbo kurdami naujus gydymo būdus vėžiui gydyti, bet kaip galime galvoti apie galimus vaistus nuo vėlyvosios stadijos vėžio?” sakė Justinas Pritchardas, Dorothy Foehr Huck ir J. Lloydas Huckas, ankstyvosios karjeros verslininkas, biomedicinos inžinerijos docentas ir vyresnysis autorius.

„Atrankos genų diskai yra galinga nauja evoliucija pagrįsto priešvėžinio gydymo paradigma. Man patinka idėja, kad prieš jį galime panaudoti naviko evoliucijos neišvengiamumą.”

Pritchardas sakė, kad naujesni individualizuoti vaistai nuo vėžio dažnai žlunga ne todėl, kad gydymas nėra geras, o dėl vėžiui būdingos įvairovės ir nevienalytiškumo. Net jei priekinė terapija yra veiksminga, ilgainiui atsiranda atsparumas ir vaistai nustoja veikti, todėl vėžys gali sugrįžti.

Tada gydytojai atsiduria pirmoje vietoje ir kartoja procesą su nauju vaistu, kol vėl atsiras atsparumas. Ciklas didėja su kiekvienu nauju gydymu, kol nebelieka kitų galimybių.

„Žaidžiate žaidimą „Whac-A-Mole“. Nežinai, kuris apgamas pasirodys toliau, todėl nežinai, koks vaistas bus geriausias navikui gydyti. visada stovime ant nugaros, nepasiruošę“, – sakė biomedicinos inžinerijos mokslų daktaras Scottas Lighowas ir pagrindinis tyrimo autorius.

Tyrėjai svarstė, ar vietoj to jie galėtų žengti žingsnį į priekį. Ar jie galėtų pašalinti atsparumo mechanizmus prieš vėžio ląstelėms evoliucionuoti ir netikėtai pasirodyti? Ar jie galėtų priversti ant lentos iššokti konkretų „kurmį“, kuris jiems labiau patinka ir yra pasirengęs kovoti?

Tai, kas prasidėjo kaip minties eksperimentas, veikia. Komanda sukūrė modulinę grandinę arba dviejų jungiklių atrankos genų pavarą, skirtą į nedideles plaučių vėžio ląsteles su EGFR geno mutacija. Ši mutacija yra biologinis žymeklis, į kurį gali nukreipti esami rinkoje esantys vaistai.

Grandinė turi du genus arba jungiklius. Vienas jungiklis veikia kaip atrankos genas, leidžiantis tyrėjams įjungti ir išjungti atsparumą vaistams, kaip šviesos jungiklis. Įjungus pirmąjį jungiklį, genetiškai modifikuotos ląstelės laikinai tampa atsparios konkrečiam vaistui, šiuo atveju – ne mažų plaučių vėžio vaistui.

Kai navikas gydomas vaistu, natūralios vaistams jautrios vėžio ląstelės sunaikinamos, paliekant ląsteles, modifikuotas taip, kad jos būtų atsparios, ir nedidelė vietinių vėžio ląstelių populiacija, kurios yra atsparios vaistams. Modifikuotos ląstelės ilgainiui auga ir išstumia vietines atsparias ląsteles, neleisdamos joms sustiprinti ir vystytis naujam atsparumui.

Gautame auglyje daugiausia yra genetiškai modifikuotų ląstelių. Išjungus vieną jungiklį, ląstelės vėl tampa jautrios vaistams. Antrasis jungiklis yra terapinė naudingoji apkrova. Jame yra savižudybės genas, leidžiantis modifikuotoms ląstelėms gaminti difuzinį toksiną, galintį sunaikinti tiek modifikuotas, tiek gretimas nemodifikuotas ląsteles.

„Jis ne tik žudo inžinerines ląsteles, bet ir naikina aplinkines ląsteles, būtent vietinę atsparią populiaciją“, – sakė Pritchardas. „Tai labai svarbu. Tai yra populiacija, kurios norite atsikratyti, kad auglys neataugtų.”

Pirmiausia komanda modeliavo naviko ląstelių populiacijas ir naudojo matematinius modelius koncepcijai išbandyti. Tada jie klonavo kiekvieną jungiklį, supakuodami juos atskirai į virusinius vektorius ir atskirai išbandydami jų funkcionalumą žmogaus vėžio ląstelių linijose. Tada jie sujungė du jungiklius į vieną grandinę ir dar kartą išbandė. Kai pasirodė, kad grandinė veikia in vitro, komanda pakartojo eksperimentus su pelėmis.

Tačiau komanda ne tik norėjo žinoti, kad grandinė veikia; jie norėjo žinoti, kad tai gali veikti visais atžvilgiais. Jie išbandė sistemą nepalankiausiomis sąlygomis, naudodami sudėtingas atsparumo variantų genetines bibliotekas, kad išsiaiškintų, ar genų pavara gali veikti pakankamai tvirtai, kad atremtų visus genetinius būdus, kurie gali atsirasti vėžio ląstelių populiacijose.

Ir tai pasiteisino: vos keletas inžinerinių ląstelių gali perimti vėžinių ląstelių populiaciją ir panaikinti didelį genetinį nevienalytiškumą. Pritchardas teigė, kad tai yra viena didžiausių šio dokumento privalumų konceptualiai ir eksperimentiškai.

„Gražumas yra tai, kad mes galime nukreipti vėžines ląsteles nežinodami, kas jos yra, nelaukdami, kol jos išaugs arba atsiras atsparumas, nes tuo metu jau per vėlu“, – sakė Lighow.

Mokslininkai šiuo metu dirba, kaip išversti šią genetinę grandinę, kad ją būtų galima saugiai ir selektyviai perkelti į augančius navikus ir galiausiai metastazavusias ligas.

Kiti Penn State autoriai yra Marco Archetti, biologijos docentas; Shun Yao, biologijos mokslų daktaras; Ivanas Sokirniy, Hucko gyvybės mokslų instituto absolventas; ir Joshua Reynolds ir Zeyu Yang, Biomedicinos inžinerijos katedros nariai. Bendraautorius Haideris Inamas tyrimo metu buvo biomedicinos inžinerijos doktorantas ir šiuo metu yra MIT ir Harvardo plačiojo instituto mokslininkas. Dominik Wodarz, Kalifornijos universiteto San Diego profesorius, taip pat prisidėjo prie šio straipsnio.