Užkulisiuose, augliams progresuojant ir įgyjant atsparumą gydymui, baltymas, vadinamas YB-1, tyliai duoda nurodymus. Dabar Oregono sveikatos ir mokslo universiteto mokslininkai sukūrė pirmąjį tokio tipo vaistą, kuris slopina YB-1 ir veiksmingai nutildo tuos užsakymus.
Šis vaistas parodė galingą priešnavikinį aktyvumą kelių skirtingų navikų tipų gyvūnų modeliuose, įskaitant kiaušidžių vėžį ir agresyvią krūties vėžio formą.
„YB-1 yra svarbus signalinis taškas daugeliui skirtingų vėžio formų ir prisideda prie šių vėžio formų atsparumo vaistams“, – sakė OHSU medicinos mokyklos ląstelių, vystymosi ir vėžio biologijos profesorius Sanjay Malhotra, Ph.D. „Iki šiol nebuvo jokių vaistų, skirtų YB-1.
Junginys, vadinamas SU056, yra OHSU pradedančiosios įmonės klinikinės plėtros link.
Tai puikus OHSU Knight Cancer Institute Eksperimentinės terapijos centro misijos pavyzdys. „Centras buvo įkurtas siekiant atnešti atradimus iš laboratorijos į kliniką“, – sakė medicinos mokslų daktaras Shivaani Kummar, vienas iš centro direktorių.
Mokslininkai iš daugiau nei 25 OHSU laboratorijų bendradarbiauja su centru, kad paverstų savo išvadas naujais pacientų gydymo būdais. Maždaug du trečdaliai projektų yra orientuoti į vėžį, tačiau centre taip pat dirbama su neurodegeneracine, širdies ir kraujagyslių, medžiagų apykaitos ir infekcinių ligų terapija.
Centro repertuaras apima prieigą prie cheminių junginių, didelio našumo atrankos paslaugas ir daugybę modelių sistemų. Centras taip pat suteikia prieigą prie farmakologijos, toksikologijos ir chemijos žinių.
„Mes turime galimybę ikiklinikiniu būdu sukurti junginius, kad jie būtų veiksmingesni ir mažiau toksiški”, – sakė Malhotra. „Tai leidžia teikti pirmenybę tolesniam klinikiniam vystymuisi.”
Taikymas YB-1
YB-1 inhibitorius buvo atrastas zigzagais. Malhotra ir jo kolegos pradėjo siekti kitokio tikslo, susijusio su vaistams atspariu kiaušidžių vėžiu. Jie sukūrė junginį, kuris slopina šį tikslą, ir atliko tris cheminių modifikacijų etapus. Trečiosios kartos junginys pasižymėjo stulbinančiu priešvėžiniu aktyvumu, tačiau eksperimentai atskleidė, kad atrodė, kad jam trūksta numatyto tikslo ir jis trukdo YB-1.
„Ir tai atvėrė visiškai naują lauką”, – sakė Malhotra. „Mes pradėjome gilintis į šio specifinio baltymo mechanizmą.”
YB-1 yra svarbus genetinių pranešimų vertimo į baltymų sintezę reguliatorius. Atrodo, kad jis turi įtakos vėžio progresavimui ir atsparumui vaistams sergant mažiausiai 21 vėžio rūšimi.
Neseniai paskelbtame žurnale Ląstelių ataskaitų medicinaMalhotra ir bendraautoriai išsamiai aprašo, kaip SU056 veikia prieš trigubai neigiamą krūties vėžį – agresyvų potipį, kuris sudaro maždaug penktadalį krūties vėžio atvejų.
Keliose ląstelių linijose, modeliuojančiose trigubai neigiamą krūties vėžį, SU056 slopino augimą ir ląstelių ciklo progresavimą, o tai reiškia, kad vėžio ląstelės negalėjo taip lengvai daugintis.
Pacientų sukurtuose trigubo neigiamo krūties vėžio ksenografiniuose modeliuose, naudojant donorų mėginius, vaisto dozės, vartojamos per burną per 21 dieną, slopino naviko augimą iki 63%. Naudojant naviko plitimo modelį, SU056 gydytų gyvūnų grupėje metastazių plaučiuose sumažėjo 65,5 %, palyginti su kontroline grupe.
Toksikologiniai tyrimai parodė, kad SU056 yra gerai toleruojamas be neigiamo poveikio. Gyvūnų modeliai, kuriems buvo skiriamos iki 20 kartų didesnės nei terapinės dozės, buvo stebimi dėl elgesio, neurologinių ir anatominių toksiškumo ir sergamumo požymių, o mokslininkai teigė, kad jie nerado jokių pastebimų pokyčių.
Tyrėjai taip pat atskleidė įžvalgas apie jų SU056 junginio veikimo būdą. Kad atsispirtų priešvėžiniam gydymui, navikai turi padidinti baltymų sintezės gebėjimą. Malhotros komandos eksperimentai parodė, kad SU056 poveikį sukelia baltymų vertimo mechanizmų sutrikimas.
Išvados rodo, kad SU056 sąveikauja su YB-1 toje vietoje, kuri neleidžia jai prisijungti prie mRNR, genų pasiuntinių molekulių, taip pat slopina YB-1 ir baltymų sintezės mechanizmų sąveiką, savo ruožtu slopindama vertimą.
Dabar Malhotros komanda planuoja atlikti vaisto toksikologijos ir farmakologijos tyrimus, kad būtų sudarytos sąlygos 1 fazės klinikiniam tyrimui, kuriame dalyvauja vėžiu sergantys žmonės.