Stanfordo medicinos atliktas tūkstančių krūties vėžio atvejų tyrimas atskleidė, kad genų sekos, kurias paveldėjome pastojant, yra galingos krūties vėžio tipo, kurį galime išsivystyti po dešimtmečių, ir jo mirtingumo prognozės.
Tyrimas ginčija dogmą, kad dauguma vėžio atvejų atsiranda dėl atsitiktinių mutacijų, kurios kaupiasi per visą mūsų gyvenimą. Vietoj to, tai rodo, kad genų sekos, kurias paveldime iš savo tėvų (tai vadinama jūsų gemalo linijos genomu), aktyviai dalyvauja nustatant, ar ląsteles, turinčias potencialias vėžį sukeliančias mutacijas, atpažįsta ir pašalina imuninė sistema arba radaras, kad pradėtų formuotis. vėžys.
„Išskyrus keletą labai prasiskverbiančių genų, sukeliančių didelę vėžio riziką, paveldimumo faktorių vaidmuo tebėra menkai suprantamas, ir manoma, kad dauguma piktybinių navikų atsiranda dėl atsitiktinių klaidų ląstelių dalijimosi metu arba nesėkmės“, – sakė mokslų daktarė Christina Curtis. RZ Cao medicinos profesorius ir genetikos bei biomedicininių duomenų mokslo profesorius.
„Tai reikštų, kad naviko atsiradimas yra atsitiktinis, bet mes to nepastebime. Atvirkščiai, pastebime, kad kelią į naviko vystymąsi riboja paveldimi veiksniai ir imunitetas. Šis naujas rezultatas atskleidžia naują biologinių žymenų klasę, leidžiančią prognozuoti naviko progresavimą ir visiškai naujas būdas suprasti krūties vėžio kilmę.
Curtis yra vyresnysis tyrimo, paskelbto m Mokslas. Podoktorantė Kathleen Houlahan, mokslų daktarė, yra pagrindinė tyrimo autorė.
„Dar 2015 m. manėme, kad kai kurie navikai „gimsta būti blogi“, o tai reiškia, kad jų piktybinis ir net metastazinis potencialas nustatomas ankstyvoje ligos eigoje“, – sakė Curtisas. „Mes ir kiti nuo to laiko patvirtinome šį atradimą keliuose navikuose, tačiau šie atradimai atskleidžia visiškai naują šviesą, kaip anksti tai įvyksta.”
Naujas požiūris į vėžio kilmę
Tyrimas, suteikiantis niuansų ir galingą naują supratimą apie naujai atsiradusių vėžio ląstelių ir imuninės sistemos sąveiką, greičiausiai padės mokslininkams ir gydytojams geriau prognozuoti ir kovoti su krūties navikais.
Šiuo metu tik kelios didelio profilio su vėžiu susijusios genų mutacijos yra reguliariai naudojamos vėžio prognozei. Tai apima BRCA1 ir BRCA2, kurie atsiranda maždaug vienai iš 500 moterų ir padidina krūties arba kiaušidžių vėžio riziką, ir retesnės geno, vadinamo TP53, mutacijos, sukeliančios ligą, vadinamą Li Fraumeni sindromu, kuris skatina vaikystėje ir suaugusiesiems. prasidedantys navikai.
Išvados rodo, kad yra dešimtys ar šimtai papildomų genų variantų, kuriuos galima identifikuoti sveikiems žmonėms, traukiančių stygas, lemiančias, kodėl kai kurie žmonės visą gyvenimą neserga vėžiu.
„Mūsų išvados ne tik paaiškina, koks krūties vėžio potipis gali išsivystyti asmeniui”, – sakė Houlahanas, „bet jie taip pat rodo, koks agresyvus ir linkęs metastazuoti tas potipis. Be to, tikimės, kad šie paveldimi variantai gali turėti įtakos. asmens rizika susirgti krūties vėžiu“.
Genai, kuriuos paveldime iš savo tėvų, yra žinomi kaip mūsų gemalo linijos genomas. Jie yra mūsų tėvų genetinės sudėties veidrodžiai ir gali šiek tiek skirtis tarp žmonių, todėl kai kuriems iš mūsų yra mėlynos akys, rudi plaukai arba O tipo kraujas. Kai kurie paveldimi genai apima mutacijas, kurios padidina vėžio riziką nuo pat pradžių, pavyzdžiui, BRCA1, BRCA2 ir TP53. Tačiau buvo sunku nustatyti kitas gemalo linijos mutacijas, stipriai susijusias su būsimais vėžiu.
Priešingai, dauguma su vėžiu susijusių genų yra mūsų somatinio genomo dalis. Kai gyvename, mūsų ląstelės dalijasi ir miršta dešimtimis milijonų. Kiekvieną kartą, kai nukopijuoja DNR ląstelėje, nutinka klaidų ir gali kauptis mutacijos. DNR navikuose dažnai lyginama su gemalo linijos genomais kraujyje arba normaliuose individo audiniuose, siekiant tiksliai nustatyti, kurie pokyčiai galėjo sukelti ląstelės vėžinę transformaciją.
Krūties vėžio klasifikavimas
2012 m. Curtis pradėjo giliai naršyti, padedamas mašininio mokymosi, į somatinių mutacijų tipus, kurie atsiranda tūkstančiams krūties vėžio atvejų. Galiausiai ji sugebėjo suskirstyti ligą į 11 potipių su skirtingomis prognozėmis ir pasikartojimo rizika, ir nustatė, kad keturios iš 11 grupių turėjo žymiai didesnę galimybę pasikartoti net praėjus 10 ar 20 metų po diagnozės – tai yra svarbi informacija gydytojams, priimantiems gydymo sprendimus ir ilgai diskutuojantiems. – ilgalaikės prognozės su savo pacientais.
Ankstesni tyrimai parodė, kad žmonės, turintys paveldėtų BRCA1 arba BRCA2 mutacijų, linkę išsivystyti krūties vėžio potipiu, vadinamu trigubai neigiamu krūties vėžiu. Ši koreliacija reiškia tam tikrus užkulisinius lytinių organų genomo apgavystę, kurios turi įtakos tam, koks krūties vėžio potipis gali išsivystyti.
„Norėjome suprasti, kaip paveldėta DNR gali nulemti auglio vystymąsi“, – sakė Houlahanas. Norėdami tai padaryti, jie atidžiai pažvelgė į imuninę sistemą.
Biologijos keistenybė yra ta, kad net sveikos ląstelės savo išorines membranas reguliariai puošia mažais citoplazmoje esančių baltymų gabalėliais – išoriniu vaizdu, atspindinčiu jų vidinį stilių.
Šio ekrano pagrindas yra tai, kas žinoma kaip HLA baltymai, ir jie labai skiriasi tarp asmenų. Kaip ir mados policija, imuninės ląstelės, vadinamos T ląstelėmis, slankioja po kūną, ieškodamos kokių nors įtartinų ar pernelyg ryškų blynų (vadinamų epitopais), galinčių reikšti, kad ląstelėje kažkas negerai. Virusu užkrėstoje ląstelėje bus rodomi viruso baltymų fragmentai; serganti ar vėžinė ląstelė pasipuoš nenormaliais baltymais. Šie dirbtiniai pasai suaktyvina T ląsteles, kad sunaikintų pažeidėjus.
Houlahanas ir Curtisas nusprendė sutelkti dėmesį į onkogenus – įprastus genus, kurie mutuodami gali išlaisvinti ląstelę nuo reguliavimo kelių, skirtų išlaikyti tiesią ir siaurą. Dažnai šios mutacijos pasireiškia kaip kelios įprasto geno kopijos, išdėstytos išilgai DNR nuo nosies iki uodegos – genomo mikčiojimo, vadinamo amplifikacija, rezultatas. Konkrečių onkogenų amplifikacija skatina skirtingus vėžio būdus ir buvo naudojama atskirti vieną krūties vėžio potipį nuo kito Curtis pradiniuose tyrimuose.
Blingo svarba
Tyrėjai svarstė, ar labai atpažįstami epitopai labiau patrauks T ląstelių dėmesį nei kiti kuklesni ekranai (pagalvokite apie golfo kamuoliuko dydžio, kabančius turkio auskarus, palyginti su paprastu sidabriniu smeigtuku). Jei taip, ląstelė, paveldėjusi ryškią onkogeno versiją, gali būti mažiau pajėgi sustiprinti, neįspėjusi imuninės sistemos, nei ląstelė, turinti kuklesnę to paties geno versiją. (Galima atleisti vieną porą pernelyg ryškių turkio auskarų; dėl penkių porų patruliuojanti madingoji T ląstelė gali pereiti nuo tvarstymo į nutraukimą.)
Tyrėjai ištyrė beveik 6000 krūties navikų, apimančių įvairias ligos stadijas, siekdami išsiaiškinti, ar kiekvieno naviko potipis koreliuoja su pacientų lytinių ląstelių onkogenų sekomis. Jie nustatė, kad žmonėms, kurie paveldėjo onkogeną, turintį didelę gemalo linijos epitopų naštą (skaitykite: daug blingų) ir ŽLA tipą, galintį aiškiai parodyti tą epitopą, buvo žymiai mažesnė tikimybė susirgti krūties vėžio potipiais, kuriuose tas onkogenas yra sustiprintas.
Vis dėlto buvo netikėtumas. Tyrėjai išsiaiškino, kad vėžys, turintis didelę gemalo linijos epitopų naštą, kurie ankstyvame vystymosi etape sugebėjo pabėgti nuo besisukančių imuninių ląstelių, buvo agresyvesni ir jų prognozė buvo prastesnė nei jų silpnesnių bendraamžių.
„Ankstyvoje, ikiinvazinėje stadijoje, didelė gemalo linijos epitopų našta apsaugo nuo vėžio“, – sakė Houlahanas. „Tačiau kai jis buvo priverstas grumtis su imunine sistema ir sugalvoti mechanizmus, kaip ją įveikti, navikai, turintys didelę gemalo linijos epitopų naštą, yra agresyvesni ir linkę į metastazes. Auglio progresavimo metu modelis pasikeičia.”
„Iš esmės tarp auglio ir imuninių ląstelių vyksta karas“, – sakė Curtisas. „Ikiinvazinėje aplinkoje besiformuojantis auglys iš pradžių gali būti labiau jautrus imuninei priežiūrai ir sunaikinimui. Iš tiesų, daugelis navikų greičiausiai pašalinami tokiu būdu ir nepastebimi. Tačiau imuninė sistema ne visada laimi.
„Kai kurios naviko ląstelės gali būti nepašalintos, o tos, kurios išlieka, sukuria būdus, kaip išvengti imuninės sistemos atpažinimo ir sunaikinimo. Mūsų išvados atskleidžia šį neskaidrų procesą ir gali padėti nustatyti optimalų terapinės intervencijos laiką, taip pat kaip padaryti, kad imunologiškai šaltas navikas taptų karšta, todėl ji tampa jautresnė terapijai.
Tyrėjai numato ateitį, kai gemalo linijos genomas bus naudojamas toliau stratifikuoti 11 krūties vėžio potipių, kuriuos nustatė Curtis, kad būtų galima vadovautis gydymo sprendimais ir pagerinti pasikartojimo prognozes bei stebėjimą.
Tyrimo išvados taip pat gali suteikti papildomų užuominų ieškant suasmenintos vėžio imunoterapijos ir gali padėti gydytojams vieną dieną iš paprasto kraujo mėginio numatyti sveiko žmogaus vėžio riziką.
„Pradėjome nuo drąsios hipotezės“, – sakė Curtisas. „Šiuo atveju ši sritis negalvojo apie naviko kilmę ir evoliuciją. Mes tiriame kitus vėžio atvejus per šį naują paveldimumo ir įgytų veiksnių bei naviko imuninės evoliucijos objektyvą.”