Daugiau nei 200 virusų gali užkrėsti ir sukelti žmonių ligas; dauguma iš mūsų per gyvenimą užsikrės keliomis. Ar susidūrimas su vienu virusu turi įtakos jūsų imuninės sistemos reakcijai į kitą virusą? Jei taip, kaip? Ar tai susilpnina jūsų apsaugą, sustiprina ją ar apskritai turi kitokį poveikį?
Į šiuos klausimus susibūrė Rokfelerio universiteto mokslininkai iš Virusologijos ir infekcinių ligų laboratorijos, kuriai vadovauja Charlesas M. Rice'as, ir Weill Cornell Medicine Epigenetikos ir imuniteto laboratorijos, vadovaujamos Steveno Z. Josefowicziaus. žurnalas Imunitetas.
Analizuodami peles, kurios pirmiausia buvo užkrėstos SARS-CoV-2, o vėliau A gripo virusu, mokslininkai nustatė, kad pasveikusios nuo COVID turėjo apsauginį poveikį nuo blogiausių gripo padarinių ir kad ši atminties reakcija atsirado iš netikėtas imuninės sistemos kampas.
Paaiškėjo, kad epigenetiniai makrofagų – įgimtų imuninių ląstelių, kurios yra vienos iš pirmųjų reaguojančių į grėsmę – pokyčiai po COVID sukūrė savotišką „atmintį“, kuri leido šioms ląstelėms geriau apsisaugoti nuo nesusijusio viruso. Ilgą laiką buvo manoma, kad imunologinė atmintis apsiriboja prisitaikančiomis imuninėmis ląstelėmis, nors naujausi darbai ginčijo šią dogmą. Dar įdomiau, kad tai, ką prisimindavo makrofagai, nebuvo būdinga jokiam konkrečiam virusui.
Išvados padidina mūsų supratimą apie įgimtą imuninę atmintį ir gali padėti tyrėjams išnaudoti šį reiškinį naujais būdais, kad būtų sukurtos terapijos, kurios suteikia plačią apsaugą nuo daugelio virusų.
„Imuninė atmintis yra labai svarbi siekiant apsisaugoti nuo pasikartojančių ligų, kurias sukelia patogenai. Mūsų tyrime įdomu tai, kad po SARS-CoV-2 infekcijos makrofaguose atradome plačiai veiksmingą antivirusinę imuninę atmintį, kuri gali sumažinti visiškai kito viruso sukeltas ligas. “, – sako pirmasis autorius Aleksandras Lercheris, laboratorijos doktorantas.
„Išsamesnis šių mechanizmų supratimas galėtų padėti kurti naujas terapines strategijas, apimančias įvairius kvėpavimo takų virusus“, – sako Rice.
„Buvo taip įdomu bendradarbiauti su Alexu ir Charlie ir gilintis į epigenetinius mechanizmus, koduojančius šią bendrą antivirusinę atmintį“, – priduria Josefowicz. „Pasekmės yra didžiulės. Jei galime vaikščioti su kelis mėnesius sustiprėjusiu imunitetu po kelių kvėpavimo takų infekcijų sezono, kokios yra šių infekcijų sezoninių tendencijų pasekmės? Kiek žmonių genetinės ir epigenetinės variacijos egzistuoja šiuose keliuose? “
Kaskadinis efektas
Kai virusas įsiskverbia į organizmą, signalinės molekulės, vadinamos citokinais, nurodo įgimtoms imuninėms ląstelėms, tokioms kaip makrofagai, siekti ir vartoti viską, kas skamba. Po šio universalaus požiūrio imamasi adaptyvių imuninių ląstelių, tokių kaip T ląstelės, ataka, kurios nustato virusui specifinį antigeną, pritaiko prie jo savo nusikaltimą ir ilgą laiką atsimena, kad kovoja su būsimomis viruso invazijomis. tas pats virusas.
Tačiau pastarųjų dviejų dešimtmečių atradimai rodo, kad įgimtas imuninis atsakas gali sukelti ląstelių atmintį. Pavyzdžiui, atlikdami kelis tyrimus, mokslininkai išsiaiškino, kad žmonės, kurie gavo gyvą susilpnintą Bacillus Calmette-Guérin vakciną, kuria siekiama apsisaugoti nuo tuberkuliozės, sukėlė įgimtą imuninės atminties atsaką, kuris trunka mėnesius, ir apsaugo nuo nesusijusių infekcijų.
Tačiau mažai suprantama, kaip vystosi ši plačiai veiksminga imuninė atmintis. 2020 m. Lercheris pradėjo tirti šį reiškinį naudodamas plačiai cirkuliuojančius virusus: SARS-CoV-2, tuomet dominuojantį pasaulio patogeną, ir gripo A virusą, pasikartojantį rykštę, kankinusią žmoniją nuo 1918 m. pandemijos, kai nuo paukščių perėjo žmonės ir plinta. visame pasaulyje ir žudo milijonus.
Genų jungiklio perjungimas
Lercheris ir kolegos nusprendė ištirti ilgalaikes ankstesnės SARS-CoV-2 infekcijos pasekmes kvėpavimo sistemoje. Jie sutelkė savo analizę į plaučių ląsteles ir nustatė, kad alveoliniai makrofagai, esantys kvėpavimo takuose, po infekcijos įgijo naują epigenetinę programą. Konkrečiau, jie nustatė, kad chromatinas, pakuojantis genus, buvo labiau prieinamas aplink antivirusinius genus, todėl jie buvo „paruošti naudoti“ pasveikus nuo COVID.
Šie rezultatai neapsiribojo pelėmis. Analizuodami mėginius iš žmonių, kurie pasveiko nuo lengvo COVID, mokslininkai nustatė panašius epigenetinius pokyčius monocituose kraujyje, makrofagų pirmtakų ląstelėse.
Šio epigenetinio perprogramavimo rezultatas yra ankstesnių infekcijų atmintis ir pakitęs imuninis atsakas į būsimas.
Ryški atmintis
Kadangi COVID pasveikusių pelių plaučių makrofagai įgijo antivirusinę įgimtą imuninę atmintį, įspaustą ant jų chromatino, jie galėjo sėkmingiau kovoti su liga, kurią sukėlė naujas virusinis įsibrovėjas. Palyginti su naiviomis pelėmis, jos turėjo mažiau ligos simptomų nuo A gripo, tokių kaip didelis svorio kritimas arba nereguliuojamas uždegiminis atsakas ir mažesnis mirtingumas.
„Faktas, kad vien virusinė RNR, atrodo, gali sukelti makrofagų atmintį, yra pagrindas, kad ši atmintis yra nepriklausoma nuo antigenų“, – sako Lercheris. „Jie atpažįsta modelį, kuris būdingas daugeliui virusų, skirtingai nei virusui būdingas antigenas.”
Tyrėjai tai patvirtino paveikę peles sintetinei RNR viruso imitacijai ir nustatė panašius atminties atsakus, kaip ir po SARS-CoV-2 infekcijos.
Įdomu tai, kad kovojant su antrine gripo infekcija, atmintį suderinti makrofagai pranoko prisitaikančias T ląsteles. „Makrofagai iš tikrųjų yra tie, kurie skatina šį atsaką“, – sako Lercheris.
Galiausiai, norėdami patikrinti, kokia aštri makrofagų atmintis, tyrėjai išskyrė juos iš atsigavusių pelių, perkėlė į naivias peles ir užkrėtė tas peles A gripo virusu. Taigi, jei atkurti makrofagai atitiko užduotį, pelėms recipientėms po A gripo infekcijos turėtų išsivystyti ne tokia sunki liga.
Jie buvo. „Naivios pelės, kurioms buvo implantuoti atsigauti makrofagai, geriau kovojo su gripu nei pelėms, kurioms buvo implantuoti naivi makrofagai“, – sako Lercheris.
Pasirengimas pandemijai
Ateityje mokslininkai nori nustatyti, kokie yra kritiniai veiksniai įgimtai imuninei atminčiai sukurti. „Idealiame pasaulyje rastume vieną ar kelis veiksnius, lemiančius šio atminties formavimąsi makrofaguose ir kitose įgimtose ląstelėse, o tada panaudotume tai kurdami terapijas, kurios siūlo plačią apsaugą nuo daugelio virusų“, – sako Rice.
Šis metodas gali būti ypač naudingas galimos pandemijos akivaizdoje. „Jei, pavyzdžiui, horizonte atsirastų naujas patogenas, būtų puiku turėti terapiją, kuri kitą mėnesį sustiprintų bendrą antivirusinį imunitetą“, – sako Lercheris. „Tai dar labai toli, ir reikia atlikti daug daugiau tyrimų, bet manau, kad vieną dieną tai gali būti įmanoma.”