UCLA Health atliktas tyrimas atskleidė išsamiausią sudėtingų biologinių mechanizmų, kuriais grindžiamas autizmas, vaizdą, parodantį pirmąjį ryšį tarp genetinės sutrikimo rizikos ir stebimo ląstelių ir genetinio aktyvumo skirtinguose smegenų sluoksniuose.
Tyrimas, pavadintas „Molekulinės kaskados ir specifiniai ASD parašai, kuriuos atskleidė vienos ląstelės genomika“, yra antrojo Nacionalinių sveikatos institutų konsorciumo „PsychENCODE“ tyrimų paketo dalis. 2015 m. pradėta iniciatyva, kuriai pirmininkauja UCLA neurogenetikas dr. Danielis Geschwind, siekia sukurti skirtingų smegenų regionų ir skirtingų smegenų vystymosi stadijų genų reguliavimo žemėlapius.
Konsorciumas siekia užpildyti atotrūkį tarp įvairių psichikos sutrikimų genetinės rizikos tyrimų ir galimų priežastinių mechanizmų molekuliniu lygmeniu.
„Ši PsychENCODE rankraščių kolekcija, tiek atskirai, tiek kaip paketas, suteikia precedento neturintį šaltinį, padedantį suprasti ligos rizikos ryšį su genetiniais smegenų mechanizmais“, – sakė Geschwindas.
Geschwindo tyrimas apie autizmą, vienas iš devynių, paskelbtų gegužės 24 d Mokslas, remiasi dešimtmečius trukusiais jo grupės tyrimais, kuriuose aprašomi genai, didinantys polinkį į autizmo spektro sutrikimą, ir apibrėžiami konvergenciniai molekuliniai pokyčiai, pastebėti autizmu sergančių asmenų smegenyse. Tačiau kas lemia šiuos molekulinius pokyčius ir kaip jie susiję su genetiniu jautrumu šioje sudėtingoje būsenoje ląstelių ir grandinės lygiu, nėra gerai suprantama.
Genų profiliavimas autizmo spektro sutrikimui, išskyrus kelias išimtis mažesniuose tyrimuose, ilgą laiką apsiribojo masinio audinio iš autizmo asmenų smegenų naudojimu po mirties. Šie audinių tyrimai negali pateikti išsamios informacijos, tokios kaip smegenų sluoksnio, grandinės lygio ir specifinių ląstelių tipo kelių, susijusių su autizmu, skirtumai, taip pat genų reguliavimo mechanizmai.
Siekdamas išspręsti šią problemą, Geschwind panaudojo pažangą atliekant vienos ląstelės tyrimus – metodą, leidžiantį išskirti ir identifikuoti genetinę informaciją atskirų ląstelių branduoliuose. Šis metodas suteikia tyrėjams galimybę naršyti sudėtingą įvairių tipų ląstelių tinklą.
Daugiau nei 800 000 branduolių buvo išskirta iš pomirtinių 66 asmenų nuo 2 iki 60 metų amžiaus smegenų audinio, įskaitant 33 asmenis, sergančius autizmo spektro sutrikimu, ir 30 neurotipinių asmenų, kurie veikė kaip kontroliniai asmenys. Tarp autizmu sergančių asmenų buvo penki asmenys, turintys apibrėžtą genetinę formą, vadinamą 15q dubliavimo sindromu. Kiekvienas mėginys buvo suderintas pagal amžių, lytį ir mirties priežastį, subalansuotą tarp atvejų ir kontrolės.
Taip Geschwindas ir jo komanda sugebėjo nustatyti pagrindinius žievės ląstelių tipus, paveiktus autizmo spektro sutrikimo, įskaitant neuronus ir jų palaikomąsias ląsteles, žinomas kaip glijos ląstelės. Visų pirma, tyrime buvo nustatyti giliausi pokyčiai neuronuose, kurie jungia du pusrutulius ir užtikrina ilgalaikį ryšį tarp skirtingų smegenų regionų ir interneuronų grupės, vadinamos somatostatino interneuronais, kurie yra svarbūs smegenų grandinių brendimui ir tobulėjimui.
Svarbus šio tyrimo aspektas buvo specifinių transkripcijos faktorių tinklų – sąveikų tinklo, kuriuo baltymai kontroliuoja, kada genas ekspresuojamas arba slopinamas – identifikavimas, kurie skatina šiuos pastebėtus pokyčius. Pažymėtina, kad šie veiksniai buvo praturtinti žinomais didelio pasitikėjimo autizmo spektro sutrikimų rizikos genais ir turėjo įtakos dideliems diferencinės ekspresijos pokyčiams tam tikruose ląstelių potipiuose. Tai pirmas kartas, kai galimas mechanizmas smegenyse vykstančius pokyčius ASD tiesiogiai susieja su pagrindinėmis genetinėmis priežastimis.
Nustačius šiuos sudėtingus molekulinius mechanizmus, kuriais grindžiamas autizmas ir kiti tiriami psichikos sutrikimai, būtų galima sukurti naujus gydymo būdus šiems sutrikimams gydyti.
„Šios išvados suteikia tvirtą ir patobulintą sistemą, leidžiančią suprasti ASD sergančių žmonių smegenyse vykstančius molekulinius pokyčius, kurių tipų ląstelėse jie atsiranda ir kaip jie susiję su smegenų grandinėmis“, – sakė Geschwindas. „Jie teigia, kad pastebėti pokyčiai yra pasroviui nuo žinomų genetinių autizmo priežasčių, o tai leidžia suprasti galimus ligos priežastinius mechanizmus.”