Mokslinė istorija, prasidėjusi nuo vieno nepaprasto paciento atradimo, dabar plinta. 2019 m. tarptautinė komanda, kurią sudarė mokslininkai iš dviejų Mass General Brigham ligoninių – Mass Eye and Ear ir Masačusetso bendrosios ligoninės (MGH) – pranešė apie pacientės, kuriai iki 70-ies metų pabaigos pažinimo sutrikimas nepasireiškė, nors ir priklausė šeima, kuriai būdinga itin didelė genetinė rizika susirgti ankstyva Alzheimerio liga.
Be genetinio varianto, sukeliančio autosominę dominuojančią Alzheimerio ligos formą, moteris turėjo dvi reto APOE3 geno varianto, vadinamo Christchurch (APOE3Ch), kopijas. Dabar tyrimo grupė praneša apie papildomus 27 šeimos narius, kurie turi tik vieną varianto kopiją ir patyrė uždelstą ligos pradžią.
Tyrimas, paskelbtas m Naujosios Anglijos medicinos žurnalas, yra pirmasis įrodymas, kad viena Christchurch varianto kopija gali suteikti tam tikro lygio apsaugą nuo autosominės dominuojančios Alzheimerio ligos, net jei ji yra mažiau ryški, palyginti su dviem egzemplioriais. Išvados turi svarbių pasekmių vaistų kūrimui, o tai rodo galimą šio genetinio kelio taikymo poveikį.
„Mane, kaip gydytoją, labai padrąsina mūsų išvados, nes jos rodo, kad vyresnio amžiaus žmonėms gali būti atidėtas kognityvinis silpnėjimas ir demencija. Dabar turime panaudoti šias naujas žinias, kad sukurtume veiksmingus demencijos prevencijos gydymo būdus”, – sakė pirmasis autorius Yakeelis. T. Quiroz, mokslų daktaras, klinikinis neuropsichologas ir neurovaizdų tyrinėtojas bei Masačusetso bendrosios ligoninės Psichiatrijos ir neurologijos skyrių Šeimos demencijos neurovaizdų laboratorijos direktorius.
„Mane, kaip neurologą, sužavėjo mūsų išvados, nes jos pabrėžia sudėtingą ryšį tarp APOE ir deterministinės Alzheimerio ligos mutacijos, potencialiai atveriančios kelią naujoviškiems Alzheimerio ligos gydymo metodams, įskaitant nukreipimą į su APOE susijusius kelius.
Quiroz ir jos komanda MGH bei vienas iš vyresnysis tyrimo autorius Josephas Arboleda-Velasquezas, medicinos mokslų daktaras, Mass Eye and Ear mokslų daktaras, dirbo su kolegomis Kolumbijoje kaip MGH Colombia-Boston (COLBOS) biomarkerio dalis. tyrimas, skirtas ištirti didžiausios pasaulyje žinomos giminės šeimos narius, turinčius genetinį variantą, vadinamą „Paisa“ mutacija (Presenilin-1 E280A).
Paisa mutacija yra autosominis dominuojantis variantas, o tai reiškia, kad genetinei būklei sukelti pakanka paveldėti tik vieną mutavusio geno kopiją iš tėvų. Šeimą sudaro apie 6000 kraujo giminaičių, o apie 1200 nešioja tokį variantą.
Šio Paisa varianto nešiotojams lemta susirgti Alzheimerio liga; daugumai sulaukę 40 metų išsivysto lengvas pažinimo sutrikimas, 50 metų – demencija ir miršta nuo demencijos komplikacijų sulaukę 60 metų. Francisco Lopera, MD, Grupo de Neurociencias de Antioquia Medeljine, Kolumbijoje, direktorius ir vienas iš vyresnysis šio straipsnio autorius, yra neurologas, atradęs šią šeimą ir sekęs juos pastaruosius 40 metų.
Be 2019 m. atvejo ataskaitos apie šeimos narį, turintį dvi Kraistčerčo varianto kopijas, molekuliniai tyrimai pridėjo papildomų biologinių įrodymų, kad variantas gali atlikti apsauginį vaidmenį. 2023 m. tyrimo grupė nustatė kitą „atsparumo geno variantą“, vadinamą Reelin-COLBOS, kuris, atrodo, atitolino simptomų atsiradimą kitiems šeimos nariams. Naujajame tyrime pranešama apie didesnę šios šeimos asmenų grupę, turinčią Kraistčerčo varianto kopiją.
„Mūsų pradinis tyrimas mums pasakė, kad apsauga buvo įmanoma, ir tai buvo svarbi įžvalga. Tačiau jei žmogui reikia dviejų reto genetinio varianto kopijų, viskas priklauso nuo sėkmės”, – sakė vienas iš vyresniųjų autorių Josephas F. Arboleda-Velasquezas. , MD, mokslų daktaras, Mass Eye and Ear asocijuotas mokslininkas.
„Mūsų naujas tyrimas yra reikšmingas, nes jis padidina mūsų pasitikėjimą, kad šis taikinys yra ne tik apsauginis, bet ir vaistinis. Manome, kad saugomų žmonių įkvėpti vaistai yra daug labiau veiksmingi ir saugesni.”
Tyrimo grupė įvertino 1077 kolumbiečių šeimos palikuonis. Jie nustatė 27 šeimos narius, kurie turėjo ir Paisa mutaciją, ir vieną Kraistčerčo varianto kopiją. Vidutiniškai šie šeimos nariai pažinimo sutrikimo požymius pradėjo rodyti būdami 52 metų, palyginti su panašia grupe šeimos narių, kurie neturėjo tokio varianto, kurie pradėjo rodyti požymius būdami 47 metų. Po ketverių metų šeimos nariai taip pat pasireiškė demencijos požymiais. nei tie, kurie nenešiojo varianto.
Dviem iš šių asmenų buvo atlikta funkcinė smegenų vizualizacija. Nuskaitymai parodė žemesnį tau lygį ir išsaugotą metabolinį aktyvumą srityse, kurios paprastai susijusios su Alzheimerio liga, net ir esant amiloidinėms plokštelėms – baltymams, kurie laikomi Alzheimerio ligos požymiu. Grupė taip pat išanalizavo keturių mirusių asmenų skrodimo mėginius, kurių kraujagyslėse buvo mažiau patologijų, o tai yra svarbi APOE3 Christchurch apsauginiam poveikiui.
Autoriai pažymi, kad jų tyrimas buvo apribotas santykinai nedideliu skaičiumi žmonių, nešiojančių ir Paisa, ir Kraistčerčo variantus, ir viena išplėstinė šeima. Jie rašo, kad tolesni tyrimai, apimantys didesnius ir etniškai įvairesnius Alzheimerio ligos pavyzdžius, gali dar labiau atskleisti apsauginį Kraistčerčo varianto poveikį ir padėti nustatyti, ar Kolumbijos šeimos išvados gali virsti atradimais, susijusiais su sporadinių Alzheimerio ligos formų gydymu.
„Kitas žingsnis šiuo metu siekia gerinti likusių šeimos narių, turinčių vieną Kraistčerčo varianto kopiją, smegenų atsparumo supratimą. Tai apima struktūrinius ir funkcinius MRT skenavimus bei pažinimo vertinimus, taip pat kraujo mėginių analizę. įvertinti jų baltymų ir biomarkerių profilius“, – sakė Quirozas.
„Nenutrūkstamas mūsų Kolumbijos pacientų, sergančių autosominiu dominuojančiu Alzheimerio liga, ir jų šeimų pasiryžimas tyrimams buvo būtinas, kad šis tyrimas būtų įmanomas ir leido mums toliau dirbti siekiant šios niokojančios ligos intervencijos.