Remiantis Johnso Hopkinso Kimmelo vėžio centro ir jo Bloomberg-Kimmel vėžio imunoterapijos instituto bei Johnso Hopkinso vaistų atradimo tyrimais, naujas gydymas, perprogramuojantis imunines ląsteles, kad būtų skatinamas priešnavikinis aktyvumas, padėjo sumažinti sunkiai gydomą prostatos ir šlapimo pūslės vėžio skaičių pelėms.
Tyrimas buvo paskelbtas internete gegužės 3 d Vėžio imunologijos tyrimai.
Imunoterapija, padedanti imuninei sistemai atpažinti navikus ir kovoti su jais, sukėlė revoliuciją daugelio vėžio rūšių gydymui. Tačiau šios terapijos, skatinančios naviko ląsteles naikinančių imuninių ląstelių, vadinamų T-ląstelėmis, gamybą ir aktyvavimą, nebuvo veiksmingos gydant agresyvias prostatos ir šlapimo pūslės vėžio formas.
Onkologijos srityje buvo bandoma išsiaiškinti, kodėl ir kaip pagerinti imunoterapijos veiksmingumą gydant šiuos vėžius, aiškina tyrimo vyresnioji autorė, mokslų daktarė Jelani Zarif, Roberto E. Meyerhoffo apdovanotas profesorius ir onkologijos docentas Johns Hopkins. . Zarifas ir jo kolegos įtarė, kad dėl to kaltos imuninės ląstelės, vadinamos makrofagais. Tam tikromis sąlygomis makrofagai padeda augliams augti ir slopina T ląstelių aktyvumą, trukdydami imuniniam atsakui į vėžį.
„Mūsų darbo tikslas yra perprogramuoti su imuninę sistemą slopinančius naviku susijusius makrofagus į priešvėžines imunines ląsteles, kad būtų sustiprintas terapinis atsakas į imunoterapiją ir kitus standartinius vėžio gydymo būdus“, – sako Zarifas.
Imunitetą slopinantys makrofagai priklauso nuo aminorūgšties glutamino. Zarifas ir jo kolegos anksčiau įrodė, kad makrofagų pirmtakų ląstelės, vadinamos monocitais, išsivystys į imuninę sistemą aktyvuojančius makrofagus, jei jie bus auginami laboratorijoje be glutamino. Priešingai, kai monocitai auginami su glutaminu, jie tampa imuninę sistemą slopinančiais makrofagais.
Zarifas ir jo komanda iškėlė hipotezę, kad vaistai, blokuojantys imunines ląsteles nuo prieigos prie glutamino, pakeis makrofagų pusiausvyrą imuninę sistemą stimuliuojančio tipo link ir padės sumažinti navikus. Tyrimai parodė, kad vaistas, vadinamas 6-diazo-5-okso-L-norleucinu (DON), kuris naikina glutamino navikus, mažina navikus, kurių augimas priklauso nuo glutamino. Tačiau šio vaisto kaip vėžio gydymo priemonės kūrimo buvo atsisakyta prieš dešimtmečius, nes jis taip pat buvo toksiškas virškinimo traktui ir sukėlė žalingą šalutinį poveikį.
Vietoj to Zarifas panaudojo eksperimentinį glutaminą blokuojantį vaistą, kurį sukūrė tyrimo bendraautoriai Barbara Slusher, Ph.D., Johns Hopkins Drug Discovery direktorė ir Jonathan Powell, MD, Ph.D., buvęs Bloomberg~Kimmel direktoriaus pavaduotojas. Vėžio imunoterapijos institutas. Vaistas, JHU083, yra tam tikros rūšies molekulė, vadinama provaistu, kurią ląstelės organizme paverčia aktyviu vaistu.
Tiksliau, JHU083 gali būti paverstas aktyvia glutaminą blokuojančia forma naviko viduje, neleidžiant jam sukelti žalingo šalutinio poveikio kitur organizme. Tyrimai rodo, kad vaistas mažina navikus, mažina vėžio plitimą ir padidina išgyvenamumą gyvūnams, sergantiems odos, gaubtinės žarnos, kraujo ir smegenų vėžiu, taip pat tam tikrais gydymui atspariais krūties vėžiu.
„Barbara Slusher ir jos komanda pakeitė vaisto chemiją, kad jis galėtų neaktyvus cirkuliuoti visame kūne ir jis tampa aktyvus tik tada, kai patenka į vėžio ląsteles”, – aiškina Zarifas. „Kadangi aktyvioji forma išsiskiria tik vėžio ląstelėms, galite skirti mažesnę dozę, dar labiau sumažinant šalutinio poveikio riziką.
Zarifas ir jo kolegos parodė, kad JHU083 blokuoja glutamino naudojimą pelių prostatos ir šlapimo pūslės navikams, mažina naviko augimą ir sukelia naviko ląstelių mirtį. Ji taip pat perprogramavo imunitetą slopinančius makrofagus į imunitetą stiprinančius makrofagus. Patys makrofagai pradėjo naikinti naviko ląsteles. Jie taip pat padėjo į navikus įdarbinti navikus naikinančias T ląsteles ir natūralias žudikų ląsteles.
Pridėjus imunoterapiją, vadinamą kontrolinio taško inhibitoriumi, kuris skatina navikų T ląstelių aktyvavimą, JHU083 poveikis nepadidėjo. Zarifas paaiškino, kad tai tikėtina, nes JHU083 gydytiems navikams jau buvo tiek daug priešnavikinio imuninio aktyvumo.
„JHU083 gali būti daug žadanti priešvėžinė terapija navikams su imuninę sistemą slopinančiais makrofagais ir per mažai T ląstelių“, – sako jis. „Tai taip pat gali būti perspektyvus agentas navikams, kurie nereaguoja į kontrolinio taško inhibitorius.”
Zarif planuoja bendradarbiauti su kolegomis iš Johns Hopkins, kad pradėtų klinikinį JHU083 tyrimą pacientams, sergantiems gydymui atspariu prostatos ar šlapimo pūslės vėžiu, siekiant išsiaiškinti, ar jis mažina navikus ir apsaugo nuo metastazių. Jie taip pat nori toliau tirti, ar JHU083 derinimas su kitais gydymo būdais pagerina jo veiksmingumą prieš navikus.
Kiti tyrimo bendraautoriai buvo Monali Praharaj, Fan Shen, Alex J. Lee, Liang Zhao, Thomas R. Nirschl, Debebe Theodros, Alok K. Singh, Xiaoxu Wang, Kenneth M. Adusei, Kara A. Lombardo, Raekwon A. Williams, Laura A. Sena, Elizabeth A. Thompson, Ada Tam, Srinivasan Yegnasubramanian, Edward J. Pearce, Robert D. Leone, Jesse Alt, Rana Rais ir Drew M. Pardoll iš Johnso Hopkinso.