Tyrimas rodo, kad nepastebėti lipidai yra susiję su senoviniu ląstelių keliu ir yra susiję su vėžiu

Tyrimas rodo, kad nepastebėti lipidai yra susiję su senoviniu ląstelių keliu ir yra susiję su vėžiu

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Ląstelių membranų lipidų, žinomų kaip fosfoinozitidai, ir juos reguliuojančių kinazių fermentų šeimoje fosfoinozitido 3-kinazėms (PI3K) buvo suteiktas pagrindinis vaidmuo, nes mokslininkai tiria jų dalyvavimą vėžyje, diabete ir daugelyje ląstelių veiklos.

PI3K buvimas mokslo dėmesio centre užgožė kitus šios lipidų fermentų šeimos narius, įskaitant fosfatidilinozitolio-5-fosfato 4-kinazes (PI5P4K). Brooke Emerling, Ph.D., Sanfordo Burnhamo Prebyso vėžio metabolizmo ir mikroaplinkos programos bendradirektorė ir docentė, prisideda prie susidomėjimo šiuo nepakankamai įvertintu fermentų rinkiniu atgimimo.

Emerlingas ir komanda dabar pirmą kartą parodė, kad PI5P4K veikla yra susijusi su senovinės signalizacijos sistemos, vadinamos begemoto keliu, reguliavimu, kuris randamas įvairiuose organizmuose ir, kaip žinoma, padeda žmogaus organams augti ir kontroliuoti jų dydį. Tyrime, paskelbtame m Mokslo signalizacijaEmerlingas ir vienas iš Vanderbilto universiteto medicinos centro vyresnysis autorius Raymondas Blindas, daktaras, pasidalino savo išvadomis, kurios atveria naujas mokslinių tyrimų galimybes kovojant su agresyviu vėžiu.

„Iki šiol mano laboratorija sutelkė dėmesį į tai, kas yra šie fermentai, kodėl PI5P4K yra svarbūs ir kaip jie veikia naviko augimą”, – sako Emerlingas. „Dėl galimybės nukreipti šiuos fermentus naujais vaistais vėžiui gydyti, svarbu daugiau sužinoti apie tai, ką jie daro ir kaip jie yra reguliuojami.”

Kadangi buvo žinomi tik keli PI5P4K reguliatoriai, tyrėjų komanda patikrino kitus 29 galimus reguliatorius ir rado du pagrindinius hipopomo tako komponentus, vadinamus MST1 ir MST2, kurie buvo veiksmingiausi blokuojant PI5P4K veiklą.

„Šie rezultatai yra įdomūs, nes begemoto kelias yra pagrindinis vėžys nereguliuojamas kelias“, – pažymi Emerlingas. „Šiai sričiai buvo labai sunku sukurti vaistus, kurie būtų tiesiogiai nukreipti į hipopotamų kelią, todėl šis rezultatas sukėlė mūsų susidomėjimą, nes galbūt galėsime nukreipti PI5P4K, kad patektume į vėžį, turintį nenormalų hipopotamo signalą.

Papildomi tyrimai su genetiškai modifikuotomis ląstelėmis atskleidė, kad PI5P4K aktyvumas buvo padidėjęs nesant MST1 ir MST2, o tai rodo, kad šios dvi fermentų kinazės gali „kontroliuoti“ PI5P4K.

„Mūsų hipotezė yra ta, kad MST1 ir MST2 kontroliuoja PI5P4K“, – sako Emerlingas. „Taigi, kai prarandate MST aktyvumą vėžio ląstelėse, jos gali nuolat įjungti PI5P4K, o tada gausite agresyvesnių metastazavusių navikų.”

Tyrėjai taip pat ištyrė, kaip PI5P4K aktyvumas paveikė kitus begemoto kelio komponentus, ir nustatė, kad sumažėjęs PI5P4K aktyvumas buvo susijęs su sumažėjusiu su „Yes“ susijusio baltymo (YAP), kuris yra begemoto kelio pabaigoje ir yra tiesiogiai susijęs, aktyvumu. į vėžį.

„YAP dažnai naudojamas klinikoje kaip agresyvių navikų biologinis žymeklis, o pacientų biopsijose YAP nudažyti tikrai nesunku“, – sako Emerlingas. „Mokslininkai bandė sukurti vaistus, nukreiptus į YAP, ir dabar matome daug galimybių bandyti slopinti PI5P4K kaip galimą vėžio, kuris turi YAP aktyvavimą, gydymą. Jau buvo sukurti keli junginiai, slopinantys PI5P4K ir galėtų būti naudojami. būsimuose tyrimuose, siekiant ištirti šį metodą.

Siekdama tęsti šį naujai paskelbtą tyrimą, komanda planuoja panaudoti struktūrinę biologiją, kad geriau suprastų, kaip lipidai ir baltymai sąveikauja PI5P4K ir hipopotamo takų sankirtoje. Mokslininkai taip pat planuoja atlikti ikiklinikinius tyrimus, siekdami išsiaiškinti, ar jie gali slopinti PI5P4K pelių navikų modeliuose, įvertinti poveikį YAP aktyvumui ir nustatyti, ar tai ateityje gali būti naudinga vėžiu sergantiems pacientams.

Tyrimas grindžiamas ankstesniu Emerlingo darbu, paskelbtu m Mokslo pažanga aprašyta, kaip prostatos vėžio ląstelės gali būti nužudytos, nukreipiant vieną iš PI5P4K, vadinamų PI5P4Kα.

„Šis darbas turi didelį potencialą padėti žmonėms, todėl esame pasiryžę tobulinti šį tyrimą, kad galėtume tai padaryti“, – priduria Emerling.

Papildomi tyrimo autoriai yra Lavinia Palamiuc, Ryan M. Loughran, Gurpreet K. Arora, Vivian Tieu, Kyanh Ly, Alicia Llorente, Sophia Crabtree, Archna Ravi ir Rabi Murad – visi Sanford Burnham Prebys; Jaredas L. Johnsonas ir Jenny CY Wong iš Weill Cornell Medicine; Zeinabas Haratipouras ir Woong Jae Choi iš Vanderbilto universiteto medicinos centro; ir Thorsten Wiederhold iš Cell Signaling Technology, Inc.