Norint nustatyti naujas sunkiausių vaikų piktybinių navikų gydymo strategijas, būtina suprasti molekulines vėžio ypatybes, turinčias įtakos pacientų rezultatams. Tačiau daugelį šių ligų sunku ištirti, nes kiekvienais metais diagnozuojama nedaug pacientų.
Tyrėjai iš St. Jude vaikų tyrimų ligoninės ir tarptautinė daugiau nei 50 mokslininkų bendradarbiaujanti grupė suvienijo jėgas, kad geriau suprastų retos vaikų leukemijos rūšį – gama delta T ląstelių ūminę limfoblastinę leukemiją (γδ T-ALL).
Išvados atskleidė didelės rizikos ligos potipį ir genomo pažeidžiamumą, į kurį gali būti nukreipta esamų vaistų klasė. Tyrimas buvo paskelbtas birželio 25 d Vėžio atradimas.
Ūminė limfoblastinė leukemija (ALL) sudaro apie 30% visų vaikų vėžio atvejų. Ūminė T-ląstelių limfoblastinė leukemija (T-ALL) apima 15% vaikų ŪLL, o 10-15% T-ALL atvejų išreiškia gama delta T-ląstelių receptorius, vadinamus γδ T-ALL.
Sent Džudo tyrėjai anksčiau pastebėjo prastus klinikinius rezultatus pacientams, kuriems diagnozuota γδ T-ALL, tačiau dėl šios ligos retumo pacientų mėginių skaičius buvo nedidelis, todėl buvo sudėtinga ištirti pagrindinę ligos biologiją.
„Tai puikus klinikinio klausimo, į kurį reikėjo atsakyti bendradarbiaujant, pavyzdys“, – sakė bendradarbiaujantis autorius Hiroto Inaba, medicinos mokslų daktaras, Sent Džudo onkologijos departamento Leukemijos/limfomos skyriaus laikinasis direktorius. „Mums reikėjo didelių bendradarbiavimo pastangų, kad iš tikrųjų suprastume genetiką ir sužinotume, kas vyksta šiais atvejais, kad išsiaiškintume, kaip galima juos gydyti.
St. Jude tyrėjai kreipėsi į pasaulinę vaikų leukemijos bendruomenę ir nustatė 13 klinikinių tyrimų grupių, tiriančių T-ALL, iš kurių komanda galėjo rinkti duomenis apie γδ T-ALL atvejus. Iš viso jie nustatė 200 vaikų, sergančių γδ T-ALL, todėl tai yra didžiausia ligos grupė, apie kurią pranešta.
Su šia kohorta tyrėjai galėjo pasinerti į ligos genominį kraštovaizdį, atskleisdami molekulines savybes, išskiriančias didelės rizikos γδ T-ALL potipį, ir galimą būdą jį gydyti.
Amžius ir genetinės mutacijos išskiria didelės rizikos γδ T-ALL
T-ALL retai pasireiškia kūdikiams ir labai mažiems vaikams. Tačiau tyrėjai nustatė, kad kai γδ T-ALL pasireiškia jaunesniems nei 3 metų vaikams, liga turi blogesnių rezultatų. Be amžiaus, mokslininkai taip pat išsiaiškino, kad atvejai, kurių baigtis buvo blogiausia, buvo daug genetinių pakitimų, dėl kurių suaktyvėjo ir LMO2 – genas, dažnai keičiamas kitų tipų T-ALL atveju, ir STAG2 – genas. dažniau pakinta sergant ūmine mieloidine leukemija ir solidiniais navikais.
„Mes nežinojome, kad įsitraukėme į šį tyrimą, ar rasime vieną potipį ar vieną genetinį pokytį, kuris apibrėžtų šį γδ T-ALL potipį“, – sakė vienas iš autorių Charlesas Mullighanas, MD, MBBS, Sent Džudo departamentas. Patologija. „Tačiau mes radome gana įspūdingą STAG2 / LMO2 pakeitimų praturtėjimą ir galėjome į tai įsigilinti, kad suprastume pertvarkymą ir jo poveikį ligos biologijai.”
Naudodami pacientų mėginius, ksenografų modelius ir genetiškai manipuliuotas ląstelių linijas, mokslininkai parodė, kad STAG2 inaktyvavimas turi didelį poveikį chromatino organizavimui (įsivaizduokite ritę, aplink kurią suvyniota DNR). STAG2 inaktyvacija sutrikdo genų ekspresiją, susijusią su T-ląstelių diferenciacija (brendimu), pakeisdama stipriklio ir promotoriaus kilpą (būdas, kuriuo perduodamos instrukcijos, kurie genai turi būti išreikšti).
„Chromosomų persitvarkymas tarp dviejų genų yra leukemijos požymis, tačiau tai, ką mes nustatėme, buvo kitokia, nes šis pakeitimas išjungia STAG2, paima STAG2 promotorių ir perkelia jį proksimaliai prie LMO2, įjungia“, – paaiškino Mullighanas. „Šis dvigubas mechanizmas yra neįprastas ir suteikia įžvalgos apie šių pokyčių biologines pasekmes, kad paaiškintų, kas vyksta genomo lygiu šiame retame vėžyje.”
„Šis darbas iš tikrųjų pabrėžia, kad kai pacientai, sergantys T-ALL, atvyksta į kliniką, turite nustatyti tuos, kuriems yra šis γδ T-ALL potipis“, – pridūrė Mullighanas. „Pacientams nepaprastai svarbu atpažinti šį potipį, kad gydymas galėtų būti atitinkamai pritaikytas.”
Atsiranda galima gydymo strategija
Be to, kad buvo gautas išsamesnis vaizdas apie pagrindinę genomiką, skatinančią prastus kliniškai pastebėtus γδ T-ALL rezultatus, tyrimas taip pat išryškino galimą gydymo strategiją: poli (ADP-ribozės) polimerazės (PARP) inhibitorius.
DNR pažeidžiama visą gyvenimą, todėl žmogaus organizme yra įmontuoti DNR atkūrimo mechanizmai. Tačiau daugelis vėžio atvejų užgrobia šiuos DNR atkūrimo būdus, kad kūnas būtų svetingesnis vėžio ląstelėms ir jų netaisyklingai DNR. PARP yra vieno iš šių DNR atstatymo būdų dalis, o esami jį slopinantys vaistai buvo sėkmingi sergant keliomis vėžio formomis.
Tyrėjai atliko vaistų patikrą ir farmakogenomines analizes, kad nustatytų terapines priemones, galinčias gydyti γδ T-ALL. PARP inhibitoriai pasirodė kaip labiausiai žadantys junginiai.
„Tai labai įdomu nustatyti galimą tikslinę terapiją šiems pacientams, kurių rezultatai paprastai yra prasti”, – sakė Inaba. „Daugelis ŪLL atvejų yra išgydomi, tačiau kai kurie jų dar neišgydomi, todėl turime sutelkti dėmesį į tai. Tikslinė terapija gali suteikti naują galimybę ir netgi gali sumažinti šalutinį ar vėlyvą gydymo poveikį, tiesiogiai nukreipiant į vėžio ląsteles. “.
„Ši istorija dar ne pabaiga“, – pridūrė Inaba. „Turėdami šiuos genominius ir klinikinius duomenų rinkinius ir toliau ieškosime geresnių gydymo būdų.