Tyrimas atskleidžia reikšmingus RNR redagavimo skirtumus tarp pomirtinių ir gyvų žmogaus smegenų

Tyrimas atskleidžia reikšmingus RNR redagavimo skirtumus tarp pomirtinių ir gyvų žmogaus smegenų

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Tyrėjai iš Icahn medicinos mokyklos Sinajaus kalne atskleidė niuansuotas RNR redagavimo funkcijas ir sudėtingus reguliavimo metodus, kurie yra svarbus smegenų vystymosi ir ligų mechanizmas.

Tyrime, paskelbtame birželio 26 d Gamtos komunikacijoskomanda pranešė radusi didelių skirtumų tarp pomirtinių ir gyvų prefrontalinių smegenų žievės audinių, nes jie yra susiję su viena gausiausių RNR modifikacijų smegenyse, vadinama adenozino-inozino (A-to-I) redagavimu.

Šis atradimas vaidins svarbų vaidmenį formuojant smegenų ligų diagnostikos ir gydymo metodus.

Nors DNR yra žmogaus genetinis planas, RNR iš tikrųjų vykdo savo nurodymus, kad sukurtų funkcinius baltymus, kurie atlieka svarbų vaidmenį organizmo funkcionavime, įskaitant sudėtingas centrinės nervų sistemos funkcijas. RNR funkciją ir stabilumą kontroliuoja daugybė modifikacijų, kurių kiekviena turi tam tikrą tikslą.

Šios modifikacijos, žinomos kaip RNR redagavimas, yra nuolatinis procesas, vykstantis visose mūsų ląstelėse ir audiniuose, palengvinamas fermentų, žinomų kaip ADAR. Šis procesas gali tęstis atskirose ląstelėse kurį laiką po žmogaus, kurio audinių dalis buvo ląstelės, mirties.

Adenozino nukleozidų pavertimas inozinu (A į I) yra įprasta ir gerai ištirta RNR modifikacija, kurią organizuoja ADAR šeimos baltymai, pirmiausia ADAR1 ir ADAR2.

Žinduolių smegenyse anatominiuose regionuose ir ląstelių tipuose buvo aptikta tūkstančiai labai reguliuojamų A-to-I redagavimo vietų, kai kurias atliko Sinajaus kalno tyrinėtojai. Yra žinoma, kad šios vietos yra susijusios su neuronų brendimu ir smegenų vystymusi. Nenormalus A-I redagavimo reguliavimas buvo susijęs su neurologiniais sutrikimais.

„Iki šiol A-to-I redagavimo ir jo biologinės reikšmės žinduolių smegenyse tyrimas apsiribojo pomirtinių audinių analize. Naudodami šviežius gyvų asmenų mėginius, galėjome atskleisti reikšmingus RNR redagavimo veiklos skirtumus. kad ankstesni tyrimai, remiantis tik pomirtiniais mėginiais, galėjo būti nepastebėti“, – sakė Michael Breen, Ph.D., vienas iš vyresniųjų tyrimo autorių ir psichiatrijos bei genetikos ir genomikos mokslų docentas Icahn Sinajaus kalne.

„Mes buvome ypač nustebinti, kad RNR redagavimo lygis pomirtiniame smegenų audinyje buvo žymiai didesnis, palyginti su gyvu audiniu, o tai greičiausiai dėl pomirtinių pokyčių, tokių kaip uždegimas ir hipoksija, kurių gyvose smegenyse nepasitaiko.

„Be to, mes nustatėme, kad RNR redagavimas gyvuose audiniuose paprastai apima evoliuciškai konservuotas ir funkciškai svarbias vietas, kurios taip pat yra nereguliuojamos sergant žmonių ligomis, pabrėžiant būtinybę tirti gyvus ir pomirtinius mėginius, kad būtų galima visapusiškai suprasti smegenų biologiją.”

Po mirties deguonies trūkumas greitai pažeidžia smegenų ląsteles, sukeldamas negrįžtamą žalos kaskadą, galinčią pakeisti ADAR išraišką ir A-to-I redagavimą.

„Mes iškėlėme hipotezę, kad molekuliniai atsakai į pomirtinį sukeltą hipoksinį ir imuninį atsaką gali žymiai pakeisti A-to-I redagavimo kraštovaizdį. Tai gali sukelti nesusipratimų dėl RNR redagavimo smegenyse, jei tirsime tik pomirtinius audinius”, – sakė Miguelis Rodríguezas de. los Santos, Ph.D., pirmasis tyrimo autorius ir Sinajaus kalno psichiatrijos katedros doktorantas.

„Gyvojo smegenų audinio tyrimas suteikia mums aiškesnį vaizdą apie RNR redagavimo biologiją žmogaus smegenyse.

Siekdama ištirti, tyrėjų grupė savo tyrimą rėmė Gyvųjų smegenų projekte, kuriame gyvų žmonių dorsolateriniai prefrontalinės žievės (DLPFC) audiniai gaunami atliekant neurochirurgines giliosios smegenų stimuliacijos procedūras – pasirenkamą neurologinių ligų gydymą.

Palyginimui, buvo surinkta pomirtinių DLPFC audinių grupė trijuose smegenų bankuose, kad atitiktų gyvąją kohortą pagal pagrindinius demografinius ir klinikinius kintamuosius. Komanda ištyrė kelis genominių duomenų tipus iš „Living Brain Project“, įskaitant masinį audinių RNR mėginių ėmimą, vieno branduolio RNR sekos nustatymą ir viso genomo sekos nustatymą. Šių duomenų generavimas aprašomas keliuose būsimuose „Living Brain Project“ rankraščiuose.

Tyrėjai nustatė daugiau nei 72 000 vietų, kuriose A-to-I redagavimas vyksta dažniau arba kitaip pomirtiniame nei gyvame DLPFC smegenų audinyje. Jie nustatė didesnį fermentų ADAR ir ADARB1 kiekį, kurie yra atsakingi už padidėjusius redagavimo modelius pomirtiniuose smegenų audiniuose. Įdomu tai, kad jie taip pat rado šimtus svetainių, kuriose gyvame smegenų audinyje A-to-I redagavimo lygis yra didesnis.

Šios vietos dažniausiai randamos jungtyse tarp neuronų (vadinamų sinapsėmis) ir paprastai išsaugomos evoliucijos metu, o tai rodo, kad jos vaidina svarbų vaidmenį smegenų veikloje.

Kai kurios gerai žinomos A-to-I redagavimo svetainės buvo labai redaguotos gyvose smegenyse, o tai rodo, kad jos gali būti įtrauktos į svarbius neuronų procesus, tokius kaip sinapsinis plastiškumas, kuris yra būtinas mokymuisi ir atminčiai. Tačiau daugelis kitų gyvuose smegenų audiniuose esančių A-to-I redagavimo svetainių turi neaiškių funkcijų, todėl reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima suprasti jų poveikį smegenų sveikatai.

„Naudojant šviežius gyvų žmonių donorų smegenų audinius, atsirado galimybė ištirti smegenis be problemų, būdingų pomirtinei audinių analizei“, – sakė Aleksandras W. Charney, MD, Ph.D., vienas iš vyresnysis tyrimo autorių ir docentas. psichiatrijos, genetinių ir genomikos mokslų, neuromokslų ir neurochirurgijos Icahn Sinajaus kalne ir vienas iš gyvųjų smegenų projekto vadovų.

„Tai darydami mes atskleidėme tikslesnes įžvalgas apie A-to-I redagavimo paplitimą ir vaidmenį žmogaus smegenyse. Labai svarbu pažymėti, kad mūsų išvados nepaneigia, o suteikia trūkstamą kontekstą pomirtinių smegenų audinių naudojimui atliekant tyrimus. Nuo A iki I reguliavimas.

„Šių skirtumų supratimas padeda pagerinti mūsų žinias apie smegenų funkciją ir ligas per RNR redagavimo modifikacijas, kurios gali paskatinti geresnius diagnostikos ir gydymo metodus.”

Mokslininkų komanda toliau analizuos RNR redagavimo duomenis, kad geriau suprastų jų pasekmes ir nustatytų galimus terapinius Parkinsono ligos taikinius. Jie taip pat plečia tyrimus, įtraukdami naujus šios kohortos darbus, kuriuose pagrindinis dėmesys skiriamas genų ekspresijai, proteomikai ir gyvų smegenų multi-omikai.

„Panaudodami unikalų, tarpdisciplininį gyvųjų smegenų projekto pobūdį, pažangiausią klinikinės priežiūros būdą, pavyzdžiui, gilų smegenų stimuliavimą, galime paversti platforma precedento neturinčiai žmogaus smegenų biologijos įžvalgai, kuri suteiks naujų gydymo galimybių“, – sakė Brianas Kopell. , MD, pirmasis tyrimo autorius, Sinajaus kalno neuromoduliacijos centro direktorius ir vienas iš Gyvų smegenų projekto vadovų.