Tyrimas atskleidžia pagrindinį TRIO geno vaidmenį sergant epilepsinėmis encefalopatijomis

Tyrimas atskleidžia pagrindinį TRIO geno vaidmenį sergant epilepsinėmis encefalopatijomis

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Kokie yra molekuliniai ir ląsteliniai mechanizmai, dėl kurių kai kuriems kūdikiams išsivysto epilepsinė encefalopatija ir autizmo spektro sutrikimas? Štai ką mokslininkai Kanadoje ir Prancūzijoje nusprendė atskleisti – ir jie mano, kad rado atsakymą.

Pasirodo, daugelis šių neurologinio vystymosi sutrikimų atsiranda dėl GABAerginių interneuronų, ląstelių, kurių smegenyse yra nedaug, tačiau kurių slopinamasis vaidmuo yra labai svarbus tinkamam smegenų žievės laidų sujungimui, vystymosi sutrikimas.

Visų pirma, TRIO geno mutacijos sutrikdo šių interneuronų migraciją, pablogina jų gebėjimą tinkamai integruotis į grandines ir trukdo smegenų vystymuisi. Tokią išvadą padarė Monrealio universiteto doktorantė Lara Eid, kuriai vadovavo dr. Elsa Rossignol iš UdeM priklausančio CHU Sainte-Justine ir dr. Evelyne Bloch-Gallego iš Cochin instituto Paryžiuje.

Tyrimas pasirodo Molekulinė psichiatrija.

Unikali technika

Sukūrę unikalią mikroskopijos techniką, leidžiančią realiu laiku stebėti interneuronų judėjimą embriono laikotarpiu, mokslininkai įrodė, kad TRIO geno funkcijos praradimas sukelia didelių sunkumų tarpneuronų migracijoje, kuri yra pagrindinis smegenų žievės formavimo procesas.

Įprasto negimusio kūdikio smegenų vystymosi metu interneuronai turi palikti gilią embriono struktūrą ir nukeliauti didelius atstumus, kad pasiektų besivystančią žievę.

„Pelių modeliuose su specifine interneurono TRIO delecija pastebime, kad paveiktos ląstelės embriono vystymosi metu juda netvarkingai ir lėčiau, tarsi nežinotų, kur eiti“, – sakė Eidas. „Tai neleidžia jiems pasiekti savo tikslo, todėl migracijos pabaigoje daugelyje žievės sričių neužtenka šių interneuronų, kad galėtų tinkamai atlikti savo slopinamąjį vaidmenį.

„Mes matome, kad po gimimo šie modeliai sukelia daugybę pažinimo ir elgesio sutrikimų, kurie skiriasi nuo epilepsine encefalopatija sergančių vaikų.”

Sukelia morfologinius pokyčius

Tyrimas rodo, kad TRIO yra pagrindinis veikėjas integruojant signalus iš aplinkos ir skatinant morfologinius pokyčius, reikalingus migruojantiems interneuronams orientuotis ir judėti teisinga kryptimi bei pasiekti galutinį tikslą. Todėl šie migracijos sunkumai atspindi disfunkciją dviem lygiais: neuronų gebėjimu keisti formą, kad galėtų persiorientuoti ir judėti (vidiniai mechanizmai) ir jų reakcija į išorinius signalus (išoriniai mechanizmai).

Viena vertus, TRIO funkcijos praradimas keičia interneurono morfologiją ir sumažina migracijos greitį. Kita vertus, šis praradimas reiškia, kad interneuronai blogai reaguoja į patrauklius ar orientacinius signalus, kuriuos išskiria aplinkinės ląstelės, arba į tam tikrus signalus, kurie aktyvina dinaminį migracijos procesą.

Naujasis tyrimas patvirtina, kad šie du aspektai yra absoliučiai būtini, kad migracijos procesas vyktų normaliai ir kad TRIO vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojant ląstelių mechaniką per mažas molekules, vadinamas Rho GTPazėmis.

Nors tyrimai dar nepasiekė su TRIO susijusios epilepsinės encefalopatijos gydymo kūrimo stadijos, tyrimas siūlo daug žadančių būdų plėtoti farmakologinį gydymą, genų terapiją ir ląstelių terapiją, apimančią GABAerginių interneuronų pirmtakų ląstelių transplantaciją.

„Mūsų rezultatai rodo, kad vaikams, sergantiems su TRIO susijusia epilepsine encefalopatija, gali būti naudinga tikslinė terapija arba ląstelių terapija, kuria siekiama atkurti interneuronų skaičių arba funkciją“, – sakė Rossignol, vienas iš tyrimo vadovų. „Šie duomenys priartina mus prie gydymo, kuris pagerins paveiktų vaikų rezultatus.”