Tyrėjų komanda padarė reikšmingą proveržį, kad suprastų pagrindines širdies ir kraujagyslių ligų priežastis pacientams, sergantiems Hutchinson-Gilford progerijos sindromu (HGPS), itin retu genetiniu sutrikimu, kuris pagreitina senėjimo procesą. Rimčiausia HGPS pasekmė – ankstyva širdies ir kraujagyslių ligų pradžia, dėl kurios miršta priešlaikinė mirtis, vidutiniškai 14,5 metų amžiaus.
Tyrimui vadovavo Dr. Vicente Andrés, Molekulinės ir genetinės širdies ir kraujagyslių patofiziologijos grupės vadovas Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) ir Ispanijos širdies ir kraujagyslių tyrimų tinklo (CIBERCV) pagrindinis tyrėjas, ir dr. Ignacio Benedicto, Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC) kraujagyslių senėjimo grupės lyderė ir CNIC kviestinė mokslininkė.
Tyrimo metu mokslininkai nustatė, kad YAP/TAZ kelio aktyvinimas endotelio ląstelėse yra pagrindinis HGPS aterosklerozės vystymosi veiksnys. Atradimas, paskelbtas m Klinikinių tyrimų žurnalasatskleidžia kraujagyslių problemas, su kuriomis susiduria pacientai, sergantys HGPS, ir atveria galimas naujas gydymo galimybes.
HGPS sukelia LMNA geno mutacija, dėl kurios susidaro toksiško baltymo, vadinamo progerinu, sintezė. Šis mutantinis baltymas sutrikdo normalią ląstelių funkciją ir pagreitina ląstelių senėjimą.
Vaikams, sergantiems HGPS, paprastai pasireiškia greito senėjimo požymiai per pirmuosius dvejus gyvenimo metus, o sulaukus ankstyvos paauglystės dauguma pacientų suserga sunkia ateroskleroze – būkle, kai arterijos sustingsta ir susiaurėja, ir tai sukelia širdies priepuolį, insultą ar širdies nepakankamumas, pagrindinė HGPS pacientų ankstyvos mirties priežastis.
Nepaisant šios ligos sunkumo, tikslūs HGPS pacientų širdies ir kraujagyslių problemų mechanizmai liko menkai suprantami.
Autoriai ištyrė, kaip endotelio ląstelės – kraujagysles dengiančios ląstelės – yra paveiktos HGPS. Naudodami pažangią vienos ląstelės RNR sekos nustatymo technologiją, jie išanalizavo genų ekspresiją kelių tipų ląstelėse, esančiose arterijų sienelėje HGPS pelės modelyje ir sveikose kontrolinėse pelėse. Šis metodas leido tyrėjams išnagrinėti atskirų endotelio ląstelių elgesį precedento neturinčiu detalumu.
Rezultatai rodo, kad HGPS endotelio ląstelės patiria reikšmingų genų ekspresijos pokyčių, susijusių su uždegimu, imuninių ląstelių įdarbinimu ir aplinkinės tarpląstelinės matricos sustingimu.
Vienas ryškiausių atradimų buvo YAP/TAZ signalizacijos kelio aktyvavimas – svarbus reguliatorius, kaip ląstelės reaguoja į mechanines jėgas, tokias kaip kraujotaka ir jų aplinkos standumas. Nustatyta, kad HGPS pelėms šis kelias yra neįprastai aktyvus endotelio ląstelėse iš aortos, pagrindinės arterijos, pernešančios kraują iš širdies į likusį kūną.
Pirmoji autorė dr. Ana Barettino paaiškino: „Mūsų išvados rodo, kad arterijų sienelės sustingimas ir kraujo tėkmės modelių pokyčiai HGPS sukelia YAP/TAZ kelio aktyvavimą endotelio ląstelėse. Tai savo ruožtu skatina uždegimą ir kraujo krešulių kaupimąsi. imunines ląsteles arterijose, o tai pagreitina aterosklerozės vystymąsi“.
Terapinės pasekmės
Siekdama ištirti galimą šių išvadų terapinį poveikį, komanda išbandė, ar YAP / TAZ kelio slopinimas gali sumažinti aterosklerozės progresavimą HGPS pelėse. Šiai tyrimo daliai jie naudojo verteporfiną – vaistą, kurį jau patvirtino JAV maisto ir vaistų administracija ir Europos vaistų agentūra, skirtą su amžiumi susijusiai geltonosios dėmės degeneracijai gydyti.
Kai HGPS pelės buvo gydomos verteporfinu, tyrėjai pastebėjo reikšmingą aterosklerozės naštos sumažėjimą ir ženklų endotelio ląstelių aktyvacijos bei imuninių ląstelių kaupimosi aortoje sumažėjimą – du pagrindiniai aterosklerozės veiksniai.
Dr. Vicente Andrés sakė: „Rezultatai yra labai džiuginantys. Taikydami YAP/TAZ kelią, mes sugebėjome žymiai sumažinti aterosklerozės progresavimą mūsų HGPS pelės modelyje. Nors reikia atlikti daugiau tyrimų, tai atveria galimybę vystytis naujų gydymo būdų, kurie vieną dieną galėtų būti naudojami ne tik HGPS, bet ir kitoms su amžiumi susijusioms širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti.
Nors verteporfinas pasirodė esąs žadantis sumažinti HGPS pelių aterosklerozę, mokslininkai įspėja, kad reikia daugiau padirbėti, kad būtų galima saugiai taikyti YAP/TAZ kelią pacientams. Vienas susirūpinimas yra tas, kad YAP / TAZ kelias taip pat dalyvauja daugelyje normalių biologinių procesų, įskaitant audinių atstatymą ir regeneraciją. Todėl bet koks gydymas, kuriuo siekiama slopinti šį kelią, turėtų būti kruopščiai koreguojamas, kad būtų išvengta nepageidaujamo šalutinio poveikio.
„Mūsų tyrimas yra svarbus žingsnis siekiant suprasti HGPS kraujagyslių senėjimo mechanizmus“, – sakė dr. Barettino. „Tačiau norint paversti šias išvadas saugiu ir veiksmingu pacientų gydymu, reikės atlikti tolesnius tyrimus, siekiant nustatyti, kaip galime konkrečiai nukreipti YAP / TAZ kelią sergančiose ląstelėse, nepažeidžiant sveikų audinių.”
Be jo reikšmės HGPS, tyrimas turi platesnį poveikį širdies ir kraujagyslių ligų supratimui bendroje populiacijoje. Aterosklerozė yra pagrindinė mirties priežastis visame pasaulyje, o daugelis šiame tyrime nustatytų procesų, tokių kaip kraujagyslių sustingimas ir uždegiminių takų suaktyvėjimas, taip pat vyksta vyresnio amžiaus žmonių arterijose.
„Įžvalgos, kurias įgijome tirdami HGPS, gali padėti mums geriau suprasti senėjimo procesą apskritai ir veiksnius, kurie prisideda prie širdies ir kraujagyslių ligų vyresnio amžiaus žmonėms“, – pridūrė dr. Andrés.
Dr. Benedicto sakė: „Nutaikant molekulinius kelius, skatinančius kraujagyslių senėjimą, galime sukurti naujus gydymo būdus, kurie prailgintų sveiką gyvenimą ir pagerintų gyvenimo kokybę“.
Pateikė Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (FSP)