Beveik du dešimtmečius mokslo bendruomenė glumino inkstų vėžio atsparumą rapaloginiams vaistams. Dabar UT Pietvakarių medicinos centro inkstų vėžio programos mokslininkų atliktas tyrimas atskleidžia šviesą. Paskelbta Nacionalinės mokslų akademijos darbaityrime „Netradicinis veikimo mechanizmas ir atsparumas rapalogams sergant inkstų vėžiu“ pateikiama įrodymų apie nenumatytą navikinių ląstelių vaidmenį tarpininkaujant terapiniam rapalogų poveikiui sergant inkstų vėžiu.
Rapalogai (arba rapamicino analogai) naudojami inkstų ląstelių karcinomai (RCC) ir kitų tipų navikams gydyti, tačiau jų naudingumas trukdo, nes laikui bėgant navikai tampa atsparūs. Kodėl taip atsitinka, liko nežinoma nuo tada, kai vaistai buvo pradėti gydyti inkstų vėžiu 2007 m.
Atsparumas tikslinėms terapijoms, pvz., rapalogams, dažnai apima vaisto taikinio mutacijas, kurios trukdo vaistų prisijungimui. Tačiau mTOR, vaisto taikinys, nėra mutavęs, kai RCC navikai tampa atsparūs.
Norėdami modeliuoti atsparumą rapalogams, Brugarolas laboratorijos tyrėjai panaudojo savo auglio transplantacijos programą, vieną didžiausių tokių programų visame pasaulyje. Kaip jie darė anksčiau, vertindami atsparumą HIF2α blokuojantiems vaistams (kitai FDA patvirtintų vaistų nuo RCC klasė), jie gydė peles, persodintas pacientų RCC navikus, rapamicinu, kol išsivystė atsparumas. Nors vaisto taikinys dažnai vėl suaktyvinamas, kai atsiranda atsparumas, netikėtai mTOR išliko slopinamas naviko ląstelėse.
Ankstesni eksperimentai su HIF2α blokuojančiais vaistais atskleidė, kad atsparumas vaistams atsirado dėl HIF2α mutacijos, kuri leido jam išlikti aktyviam net vaistais gydomose naviko ląstelėse, o vėliau tokie patys rezultatai buvo nustatyti vaistams atsparių pacientų navikuose.
Tačiau, kai išsivystė atsparumas rapamicinui, vaistas vis tiek blokavo mTOR aktyvumą naviko ląstelėse. Stebėtina, tačiau mTOR vėl suaktyvėjo ląstelėse aplink naviką, žinomą kaip naviko mikroaplinka (TME).
Norėdami nustatyti TME vaidmenį, tyrėjai sukūrė peles, kad sukurtų mTOR formą, kuri būtų atspari rapamicinui. Tyrėjai iškėlė hipotezę, kad jei mTOR slopinimas TME buvo svarbus rapalogo veiklai, pacientų navikai turėtų mažiau reaguoti į vaistą, kai jie persodinami į šias peles.
Tyrėjai nustatė, kad rapamicinas buvo daug mažiau veiksmingas naikindamas persodintus RCC navikus šioms pelėms. Taigi, nors mTOR buvo lengvai slopinamas persodintose žmogaus naviko ląstelėse, nesugebėjimas slopinti mTOR TME, kuris išsivysto iš pelių šeimininkų, sukėlė atsparumą vaistams.
Šie tyrimai sujungė du tradicinius, bet skirtingus vėžio modeliavimo metodus – naviko transplantaciją ir genų inžineriją – ir parodė, kad TME atlieka svarbų vaidmenį tarpininkaujant rapalogų veiklai.
Išvados atveria kelią naujoms terapinėms strategijoms, nukreiptoms į naviko mikroaplinką. „Išplėsdami savo požiūrį į taikymą į navikines ląsteles, galime atverti naujas galimybes kovoti su atsparumu vaistams sergant inkstų vėžiu“, – sakė pagrindinis autorius Jamesas Brugarolas, medicinos mokslų daktaras, Hematologijos ir onkologijos skyriaus vidaus medicinos profesorius. įkūrėjas Inkstų vėžio programos direktorius Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center UT Southwestern.