Kaip niekad anksčiau buvo atskleista, kaip atsiranda ir progresuoja šlapimo pūslės vėžys, Weill Cornell Medicine ir Niujorko genomo centro mokslininkų vadovaujamas tyrimas. Tyrėjai nustatė, kad antivirusiniai fermentai, mutuojantys normalių ir vėžinių ląstelių DNR, yra pagrindiniai ankstyvojo šlapimo pūslės vėžio vystymosi skatintojai, o standartinė chemoterapija taip pat yra stiprus mutacijų šaltinis.
Tyrėjai taip pat išsiaiškino, kad pernelyg aktyvūs genai, esantys nenormaliose žiedinėse DNR struktūrose navikinių ląstelių genuose, skatina šlapimo pūslės vėžio atsparumą gydymui. Šios išvados yra naujos įžvalgos apie šlapimo pūslės vėžio biologiją ir rodo naujas šio sunkiai gydomo vėžio gydymo strategijas.
Tyrimas, paskelbtas rugsėjo 9 d Gamtaorientuota į pagrindinę šlapimo pūslės vėžio formą – urotelinę karcinomą, kuri atsiranda iš ląstelių, kurios iškloja šlapimo pūslę, šlaplę ir vamzdelius, išleidžiančius šlapimą iš inkstų. Tyrėjai ištyrė piktybines ir iki piktybines urotelio ląsteles, paimtas iš to paties pacientų rinkinio skirtingose ligos stadijose. Jie naudojo viso genomo sekos nustatymą ir pažangius skaičiavimo metodus, kad nustatytų įprastas DNR mutacijas, sudėtingus struktūrinius variantus ir jų laiką.
„Mūsų išvados apibrėžia naujus pagrindinius mechanizmus, skatinančius šlapimo pūslės vėžio evoliuciją – mechanizmus, kuriuos dabar galime galvoti apie taikymą terapijos būdu“, – sakė vienas iš vyresnysis autorius Dr. Bishoy Faltas, Gellert Family, John P. Leonard MD hematologijos ir medicininės onkologijos mokslininkas. ir medicinos bei ląstelių ir vystymosi biologijos docentas Weill Cornell Medicine ir onkologas NewYork-Presbyterian / Weill Cornell medicinos centre.
Dr. Nicolas Robine'as, Niujorko genomo centro skaičiavimo biologijos direktorius, ir dr. Olivier Elemento, Anglijos tiksliosios medicinos instituto direktorius ir Weill Cornell Medicine fiziologijos ir biofizikos profesorius, taip pat vadovavo tyrimui su dr. Faltas. . Pirmieji autoriai buvo Duy Nguyen, Faltas laboratorijos technikas (dabar Harvardo medicinos mokyklos doktorantas); Williamas Hooperis, Niujorko genomo centro bioinformatikos mokslininkas; ir daktaras Weisi Liu, Falto laboratorijos instruktorius.
Pagrindiniai terapiniai tikslai atsiduria dėmesio centre
Šlapimo pūslės vėžiu Jungtinėse Amerikos Valstijose kasmet susergama apie 80 000 atvejų. Ją galima išgydyti chirurginiu būdu, jei anksti pastebėta, tačiau apie 30 procentų atvejų diagnozuojama vėlesnėse stadijose, kai sėkmingai gydyti yra daug sunkiau.
Naujojo tyrimo tyrėjai rado tvirtų įrodymų, kad APOBEC3 fermentai sukelia ankstyvas mutacijas, kurios gali padėti paskatinti šio vėžio tipo vystymąsi. Šie fermentai išsivystė taip, kad neleistų užkrėsti retrovirusų, redaguodami jų virusinę DNR, nors žinoma, kad kartais jie gali mutuoti pačių ląstelių DNR.
„Tikslus APOBEC3 sukeltų mutacijų vaidmuo sukeliant vėžį nebuvo aiškus“, – sakė dr. Faltas, kuris taip pat yra Anglijos tiksliosios medicinos instituto vyriausiasis mokslo darbuotojas ir Sandros ir Edwardo Meyer vėžio centro narys. Weill Cornell Medicina. „Tačiau mes nustatėme, kad šios mutacijos atsiranda anksti sergant urotelio vėžiu, atsirandančios net iki piktybinio urotelinio audinio”.
Savo laboratorijoje daktaras Faltas daugiausia dėmesio skiria šių mutageninių fermentų vaidmens vėžio evoliucijai tyrimams.
Tyrėjai išsiaiškino, kad cisplatina ir kitos platinos pagrindu pagamintos chemoterapijos sukelia tolesnius ryškius mutacijų pliūpsnius, kai kurios iš jų greičiausiai leidžia urotelio vėžio ląstelėms išgyventi geriau ir plisti nepaisant gydymo.
Trečias svarbus atradimas buvo tas, kad urotelio navikai dažnai turi sudėtingų jų DNR pertvarkymų, dėl kurių susidaro žiediniai DNR segmentai. Šios „nechromosominės DNR“ (ecDNR) egzistuoja atskirai nuo chromosomų ląstelės branduolyje ir kartais gali turėti šimtus vėžį skatinančių augimo genų kopijų. Tyrėjai išsiaiškino, kad šie ecDNA įvykiai išlieka ir tampa sudėtingesni, po gydymo įtraukiant naujus DNR segmentus, o tai rodo, kad jie skatina atsparumą terapijai.
Tai paskatino komandą eksperimentiškai modeliuoti vieno iš šių genų ecDNA versiją, vadinamą CCND1, pagrindiniu ląstelių ciklo reguliatoriumi laboratorijoje. Šių eksperimentų rezultatai patvirtino, kad CCND1 šioje ekstrachromosominėje konfigūracijoje skatina atsparumą gydymui.
Apskritai, išvados suteikia daug aiškesnį vaizdą apie veiksnius, kurie sukelia ir skatina urotelio vėžį.
„Tradiciškai analizuodami navikų genomus naudojome metodus, kurie analizuoja tik nedidelę jų DNR dalį, tačiau supratome, kad yra daug daugiau, ką galima atrasti, jei suskirstysime jų DNR seką ir taikydami išmaniuosius metodus tai įvertinsime. duomenis“, – sakė daktaras Elemento. „Manau, kad šis bendradarbiavimas patvirtina šią strategiją.”
Anglijos instituto ir Niujorko genomo centro tyrėjai planuoja didesnius būsimus bendradarbiavimo tyrimus, kad dar labiau įsigilintų į urotelio vėžio biologiją, pavyzdžiui, atliktų viso genomo DNR seką kartu su genų aktyvumo rodmenimis ne tik masiniuose naviko mėginiuose, bet ir atskiruose navikuose. ląstelės.
„Sujungti šiuos du informacijos rinkinius vienos ląstelės lygmeniu būtų nepaprastai svarbu ir įdomu“, – sakė dr. Robine.
Mokslininkai taip pat planuoja ištirti galimus klinikinius šio darbo pritaikymus. Tyrėjai tikisi, kad naujas FDA patvirtintas vaistas, skirtas ERBB2 geno produktui – HER2 receptorių baltymui, taip pat randamam krūties naviko ląstelėse – ypač gerai veiks pacientams, sergantiems urotelio vėžiu, turintiems stiprių ERBB2 ekDNR požymių. Jie taip pat ieško būdų, kaip blokuoti ecDNR formavimąsi ir priežiūrą.