Daugelis žmonių yra susipažinę su onkogenais – genais, kurie jau seniai žinomi kaip susiję su žmonių vėžiu, pavyzdžiui, genas Src. Mažiau suprantama, kad onkogenai išsivystė ne tik tam, kad sukeltų rūšių vėžį, o tam, kad kontroliuotų normalaus augimo ir diferenciacijos įvykius.
„Kadangi organizmas auga iš vieno apvaisinto kiaušinėlio, kad sudarytų visus skirtingus audinių tipus, šie onkogenai, įskaitant Src, išsivystė taip, kad kontroliuotų šiuos normalius įvykius“, – sakė Erikas Lundquistas, molekulinių biomokslų profesorius ir asocijuotasis vicekancleris tyrimams Universitete. Kanzasas.
„Norint suprasti, ką šie onkogenai veikia sergant vėžiu, svarbu suprasti, ką jie daro normaliai vystydami, kai jie neturi defektų. Kai Src pasireiškia mutacija, dėl kurios jis yra defektinis, jis tampa onkogenu. Bet mes” pažvelgti į tai, ką Src veikia normaliame vystymosi kontekste.
Dabar, naujame tyrime, kuris pasirodo PLOS ONELundquistas ir jo kolegos iš jo laboratorijos KU pridėjo naujų specifikų, susijusių su Src vaidmeniu mūsų biologijoje, parodydami, kad genas reikalingas sveikam nervų sistemos vystymuisi.
Darbas priklausė nuo pavyzdinio organizmo, vadinamo C. elegans, nematodo kirmino, kurio Src genas yra labai panašus į žmonių, bet vadinamas SRC-1.
„Smagu yra tai, kad tuo metu, kai žmonės ir šis kirminas paskutinį kartą turėjo bendrą protėvį, maždaug prieš 600 milijonų metų, dauguma Src baltymo funkcijų jau buvo atliktos tame bendrame protėve“, – sakė Lundquistas. „Tai, ką mes tiriame apie SRC-1 baltymą šiame modeliniame organizme, nematodų kirminuose, bus susiję su tuo, ką jis daro žmogaus augimui ir vystymuisi, taigi ir žmogaus patogenezei bei vėžiui.
Naudodami CRISPR genų redagavimo technologiją Lundquist laboratorijoje, kad visiškai panaikintų SRC-1 geno funkciją nematoduose, KU mokslininkai parodė, kad genas vaidina pagrindinį vaidmenį nervų sistemos vystyme, nukreipdamas aksonus.
„Nervų sistemai vystantis, gimsta neuronai ir jie turi sukurti šias struktūras, vadinamas aksonais”, – sakė Lundquistas. „Aksonai yra nervų sistemos elektros instaliacija. SRC-1 baltymas dalyvauja normaliame šių aksonų vystyme.
„Pavyzdžiui, žmogaus kontekste, jei jūsų nugaros smegenyse gimsta motorinis neuronas, kaip aksonas patenka į piršto galiuką į raumenį, o iš skrandžio į raumenį? Tai vadinama aksonų valdymu. SCR-1 baltymai yra pagrindinis aksonų valdymo veikėjas, ir šis dokumentas tai parodo.”
Lundquist bendradarbiai KU buvo absolventas mokslinių tyrimų asistentas Snehalas Mahadikas ir buvusi bakalauro studentė Emily Burt.
„Iš pradžių Snehal buvo mūsų laboratorijos absolventas, atliko darbą ir prieš porą metų gavo daktaro laipsnį“, – sakė Lundquistas. „Ji taip pat dirbo su bakalauro studente laboratorijoje, kuri taip pat yra šio dokumento autorė – Emily, kuri padėjo atlikti daug eksperimentų ir buvo atsakinga už dalį analizės. Snehal atliko genomo redagavimą, tačiau Emily atliko daugumą aplinkiniai eksperimentai“.
KU komanda nustatė naują informaciją apie tai, kaip SRC-1 dalyvauja aksonų augime, ir nustatė, kad SRC-1 reguliuoja ląstelių struktūrą, vadinamą augimo kūgiu.
„Tai tarsi aksono vairas, nukreipiantis aksoną į tikslą – motorinį neuroną arba kitą nervų sistemos neuroną, kad susidarytų sinapsė“, – sakė Lundquistas. „Kadangi aksonas turi būti vietoje, kad susidarytų sinapsė, SRC-1 baltymas veikia vadovaudamas aksonu.
Be to, komanda išsprendė mokslines diskusijas apie tai, kaip SRC-1 prisideda prie aksonų vadovavimo normaliam vystymuisi.
„Literatūroje buvo tam tikrų neatitikimų apie šio geno vaidmenį, ir mes tai išsprendėme visiškai jį ištrynę, o tai yra visiškai neabejotina“, – sakė Lundquistas. „Pasirodo, mutacija, kurią dauguma žmonių naudojo tirdami SRC-1 kirmėlėse, nebuvo genų funkcijos praradimas. Tai buvo aktyvuota geno forma, labiau panaši į tai, ką daro onkogenas.”
Lundquistas, kuris taip pat dirba KU vėžio centre ir KU genomikos centre, teigė, kad onkogenai dažnai praranda gebėjimą reguliuoti kitų baltymų, todėl atsiranda nekontroliuojama veikla, galinti sukelti kancerogenezę.
„SRC-1 geno mutacija buvo tokia“, – sakė jis. „Tačiau mes atlikome švarų, tikslų išmušimą, užtikrindami, kad genas organizme neveiktų potencialios funkcijos. Mes nustatėme, kad fenotipas (jo fizinė išvaizda) buvo priešinga ankstesnei mutacijai, o tai patvirtino, kad ankstesnė mutacija buvo ne funkcijos praradimas, o per didelis aktyvumas. geno forma“.
Darbas yra pradinis žingsnis kuriant naujus gydymo būdus, skirtus nugaros smegenų traumoms ir insultui, susijusiam su neuronų pažeidimu ir mirtimi.
„Genetikoje dažnai yra molekulių kasetės, kurios pakartotinai naudojamos įvairiuose įvykiuose”, – sakė Lundquistas. „Mes ieškome ir apibrėžiame kasetę, kurią Src naudoja aksonų valdymui. Tačiau ta pati kasetė taip pat gali būti įtraukta į procesus, susijusius su onkogeneze ir vėžiu. Šis supratimas suteikia mums daugiau terapinės intervencijos tikslų.”
KU mokslininkas teigė, kad jei mokslininkai gali suprasti, kaip Src veikia savo efektorius, tai išplečia terapinės intervencijos tikslą su baltymais, kuriuos galima konkrečiai modifikuoti tam tikrais farmaciniais junginiais, galbūt tokiais būdais, kurie anksčiau nebuvo vertinami.
„Tai yra didesnė biomedicininių tyrimų svarba – suprasti, kaip šie baltymai yra susiję vienas su kitu šiame kontekste”, – sakė jis. „Taip pat yra galimybė ištaisyti arba sušvelninti insulto, hipoksijos ir nervų pažeidimo padarinius po insulto ar nugaros smegenų pažeidimo. Mūsų centrinė nervų sistema blogai atsinaujina, todėl supratimas, kaip įprastai auga neuronai, galiausiai gali padėti suprasti, kaip jie gali ataugti. “