Tam tikras biologinis kelias – susietų organizmo reakcijų rinkinys – skatina uždegimą, pastebėtą sergant odos liga psoriaze, nustatyta naujame tyrime. Tyrimo autoriai teigia, kad darbas gali padėti pagerinti visų uždegiminių odos ligų, įskaitant atopinį ir alerginį dermatitą bei virimo tipą, vadinamą supūliavusiu hidradenitu, gydymą.
Išvados paskelbtos žurnale Imunitetas.
Uždegimas yra natūrali organizmo reakcija į dirginimą ir infekciją, tačiau nekontroliuojamas jis gali sukelti rausvus, pleiskanojančius, niežtinčius pažeidimus, atsirandančius dėl šių odos ligų.
Naujasis tyrimas, kuriam vadovavo NYU Langone Health mokslininkai, nustatė, kad interleukino-17 (IL-17) kelias, kurio veiklą blokuoja esami vaistai nuo uždegimo, aktyvuoja baltymą, vadinamą hipoksijos sukeliamu faktoriumi 1-alfa (HIF-1-). alfa) sergant psoriaze. Tyrėjai teigia, kad IL-17 jau seniai buvo žinomas kaip aktyvus uždegimuose, tačiau HIF-1-alfa vaidmuo iki šiol buvo neaiškus.
Tyrėjų komanda taip pat nustatė, kad HIF-1-alfa uždegusioms odos ląstelėms leidžia aktyviau skaidyti cukrų, kad gautų energiją, palaikydama jų metabolizmą ir gamindama atliekas, vadinamas laktatu. Suvartotas uždegiminių T ląstelių, laktatas paskatino IL-17 gamybą, sukeldamas dar didesnį uždegimą.
Išvados rodo, kad psoriaze sergančių žmonių odos audinių mėginiuose genų aktyvumo aplink IL-17 ir HIF-1-alfa rodikliai buvo panašūs, o tai rodo, kad šie veiksniai yra tarpusavyje susiję. Eksperimentai su pelėmis, gydomomis nuo psoriazės, parodė, kad vėlesnis gydymas eksperimentiniu vaistu, kuris blokuoja HIF-1-alfa, vadinamą BAY-87-2243, pašalino uždegiminius odos pažeidimus.
Be to, odos mėginiai iš 10 pacientų, sėkmingai gydytų priešuždegiminiu vaistu etanerceptu, parodė sumažėjusį IL-17 ir HIF-1-alfa aktyvumą, o tai rodo mokslininkams, kad kai blokuojamas IL-17, blokuojamas ir HIF-1-alfa.
„Mūsų tyrimo rezultatai iš esmės rodo, kad HIF-1-alfa aktyvacija yra psoriazės metu pastebėtų medžiagų apykaitos sutrikimų esmė ir kad jo veikimą skatina IL-17, kita pagrindinė uždegimą signalizuojanti molekulė“, – sakė atitinkamo tyrimo autorius Shruti Naik. Ph.D., NYU Grossmano medicinos mokyklos Patologijos ir medicinos katedrų bei Ronaldo O. Perelmano dermatologijos katedros docentas.
Kiti eksperimentai buvo atlikti su odos mėginiais iš penkių psoriaze sergančių pacientų, kurių sveika ir uždegusi oda buvo atskirai gydoma BAY-87-2243 arba esamu vietinių vaistų deriniu (kalcipotrienu ir betametazono dipropionatu).
Tada mokslininkai palygino uždegiminio geno aktyvumo skirtumus kaip poveikio matą ir nustatė, kad HIF-1-alfa inhibitorius turi didesnį poveikį nei esami vietiniai vaistai. Tiksliau, odos mėginiai, kurie reagavo į HIF-1-alfa terapiją, turėjo 2698 genus, kurie buvo išreikšti skirtingai, o standartiškai apdoroti mėginiai turėjo 147 skirtingai išreikštus genus.
Kitų 24 psoriaze sergančių pacientų, gydytų IL-17A blokuojančiu vaistu sekukinumabu, odos mėginių genetinė analizė parodė tik sumažėjusį, o ne padidėjusį genų aktyvumą, susijusį su HIF-1-alfa, palyginti su HIF-1-alfa geno aktyvumu devyniems sveikiems pacientams. neserga psoriaze. Tyrėjai teigia, kad tai rodo, kad HIF-1-alfa blokuojamas veikimas buvo susijęs su IL-17 blokavimu.
Papildomi eksperimentai su pelėmis parodė, kad cukraus (gliukozės) įsisavinimo odoje blokavimas sulėtino psoriazės augimą, nes riboja gliukozės metabolizmą arba glikolizę. Taip pat sumažėjo imuninių T ląstelių, susijusių su uždegimu, ir IL-17 ląstelių lygis. Tyrėjai taip pat nustatė, kad laktato, pagrindinio glikolizės šalutinio produkto, kiekis psoriazės odos ląstelių kultūrose sumažėjo, kai buvo veikiamas glikolizę slopinantis vaistas 2-DG.
Tiesiogiai nukreipus į laktato gamybą pelėms, sergančioms psoriaze, naudojant vietinį odos kremą, kurio sudėtyje yra laktato dehidrogenazės, kuri skaido laktatą, taip pat sulėtino ligos progresavimą odoje, sumažinant uždegiminių gama-delta T ląstelių skaičių ir sumažėjusį IL-17 aktyvumą. Nustatyta, kad gama-delta T ląstelės pasisavina laktatą ir naudoja jį IL-17 gamybai.
„Mūsų išvados rodo, kad HIF-1-alfa veikimo arba jo glikolitinių medžiagų apykaitos palaikymo mechanizmų blokavimas gali būti veiksmingos gydymo priemonės uždegimui pažaboti“, – pridūrė Naikas, kuris taip pat yra NYU Langone Judith ir Stewart Colton Autoimuniteto centro direktorius.
„Įrodymai, kad HIF-1-alfa slopinamas veikimas arba sumažėjęs reguliavimas, taip pat gali būti biologinis žymeklis arba molekulinis ženklas, rodantis, kad kiti priešuždegiminiai gydymo būdai yra veiksmingi“, – sakė tyrimo bendradarbis vyresnysis tyrėjas Jose U. Scher, MD, Steere. Abramsonas, NYU Grossmano medicinos mokyklos Medicinos katedros medicinos docentas.
Scheris, kuris taip pat yra NYU Langone psoriazinio artrito centro ir Judith ir Stewart Colton Autoimuniteto centro direktorius, sako, kad komanda planuoja sukurti eksperimentinius vaistus, galinčius blokuoti HIF-1-alfa ir laktato veikimą odoje, „kad būtų nutraukta pagrindinė priežastis. Užburtas IL-17 sukelto uždegimo ratas sergant odos ligomis Mūsų tyrimai iš esmės išplečia galimų gydymo galimybių sritį.
Naikas pabrėžia, kad nors daugelis psoriazės gydymo būdų, įskaitant steroidus ir imunosupresinius vaistus, mažina uždegimą ir simptomus, jie neišgydo ligos. Ji teigė, kad prieš pradedant klinikinius tyrimus, reikia atlikti tolesnius eksperimentus, kad būtų patobulintas, kuris eksperimentinis vaistas geriausiai veikia, atsižvelgiant į HIA-1-alfa slopinimą. Naik ir tyrimo bendrai vadovaujantys tyrėjai Ipsita Subudhi ir Piotr Konieczny turi laukiamą patento paraišką (JAV paraiškos numeris 63/540 794) dėl uždegiminių odos ligų gydymo būdų, gautų iš jų darbo dėl HIA-1-alfa slopinimo.
Apskaičiuota, kad daugiau nei 8 milijonai amerikiečių ir 125 milijonai visame pasaulyje serga psoriaze. Liga vienodai paveikia vyrus ir moteris.