Kai Mičigano universiteto Rogelio vėžio centro mokslininkai pirmą kartą nustatė naują agresyvaus prostatos vėžio potipį, jie žinojo, kad turi suprasti, kaip šis genetinis pokytis skatina vėžį ir kaip jį gydyti.
Dviejuose naujuose straipsniuose, abu paskelbtuose m Ląstelių ataskaitų medicinajie daro abu, aprašydami mechanizmus, kaip CDK12 geno pokyčiai skatina prostatos vėžio vystymąsi, ir pranešdami apie daug žadančią degradatorių, nukreiptą į CDK12 ir susijusį geną, naikinantį navikus.
Tyrėjai anksčiau nustatė CDK12 geno praradimą maždaug 7% pacientų, sergančių metastazavusiu prostatos vėžiu, o tai rodo, kad šis pakitimas gali būti susijęs su agresyvesne ligos forma. Jie tai atrado iš paciento naviko mėginių DNR ir RNR sekos nustatymo. CDK12 taip pat vaidina svarbų vaidmenį sergant kai kuriais kiaušidžių vėžiu.
Norėdami suprasti, kaip CDK12 praradimas veikia ląsteles molekuliniu lygmeniu, mokslininkai sukūrė pelės modelį, kad būtų galima lygiagrečiai su genetiniais pokyčiais, kuriuos jie matė sergant žmogaus prostatos vėžiu.
„Labai nuostabu buvo tai, kad kai mes sukūrėme CDK12 praradimą pelės prostatoje, dėl to pelės prostatoje susiformavo pirmtakų pažeidimai. Tada, pridėjus p53 onkogeno praradimą, pelėms išsivystė bona fide invazinis prostatos vėžys”, – sakė vyresnysis. autorius Arul M. Chinnaiyan, MD, Ph.D., Mičigano Transliacinės patologijos centro direktorius ir SP Hicks, Mičigano medicinos patologijos profesorius. „Genų inžinerijos būdu sukurto pelės modelio, kuris būtų lygiagretus su tuo, ką matome sergant žmogaus prostatos vėžiu, papildymas.
Su pelės modeliu mokslininkai atrado mechanizmą, kaip CDK12 praradimas sukelia DNR pažeidimus. Šio geno praradimas suaktyvina kitus žinomus vėžį sukeliančius genus, todėl jie yra per daug ekspresuojami, o DNR dauginasi labai greitai. Šių dviejų procesų susidūrimas sukelia DNR pažeidimą.
„Šie tyrimai kartu yra gana įspūdingi. Mes sukūrėme gyvūnų modelį ir tada iššifravome mechanizmus, kaip CDK12 praradimas iš tikrųjų skatina prostatos vėžį”, – sakė Chinnaiyanas.
Grupė taip pat nustatė, kad partnerio genas CDK13 yra svarbus siekiant terapiškai nukreipti pokyčius. Jie sukūrė galimą terapiją, skirtą CDK12 ir CDK13 skaidymui. Tyrimai su ląstelių linijomis ir pelėmis parodė, kad skaidiklis specifiškai jungiasi su CDK12 ir CDK13 ir sustabdo vėžinių ląstelių augimą virš normalių ląstelių. Degradatorius gali būti absorbuojamas per burną ir jo nereikia leisti į veną. Tai pastebima, nes dauguma baltymų skaidytojų yra per dideli, kad būtų absorbuojami per burną, o tai apribojo jų galimybes kuriant vaistus.
Be to, jie nustatė, kad CDK12/13 numušimas suaktyvino AKT kelią, kuris vaidina svarbų vaidmenį vėžio vystymuisi. CDK12/13 degradatorių derinant su esamomis terapijomis, nukreiptomis į AKT, atsirado sinerginis poveikis sunaikinant vėžio ląsteles. Tai rodo, kad CDK12/13 degradatorių galima derinti su kitais patvirtintais gydymo būdais.
„Gerai žinoma, kad pavieniai vėžio gydymo būdai buvo sudėtingi. Dažnai pacientams išsivysto atsparumas. Jei rasime tinkamą derinį, galėtume užkirsti kelią atsparumo mechanizmų atsiradimui. Tai vienas iš privalumų ieškant FDA patvirtinto agento, kurį galima derinti su CDK12/13 degradatoriai“, – sakė Chinnaiyanas. „Šis tyrimas taip pat pabrėžia tarptautinį bendradarbiavimą su Šanchajaus Chemijos instituto medicinos chemiku Ke Ding, kuriant biologiškai prieinamus CDK12/13 skaidiklius.
Tyrėjai planuoja toliau plėtoti CDK12/13 degradatorių, siekdami perkelti jį į klinikinį tyrimą.