Tyrimai nustato selektyvaus išsėtinės sklerozės gydymo strategijos mechanizmus

Tyrimai nustato selektyvaus išsėtinės sklerozės gydymo strategijos mechanizmus

Ligos, sindromai

Wistar instituto mokslų daktaras Paulas M. Liebermanas ir laboratorijos komanda, vadovaujama vyresniojo personalo mokslininko ir pirmosios autorės, mokslų daktarės Samantha Soldan, įrodė, kaip Epstein-Barr virusu (EBV) užkrėstos B ląstelės gali prisidėti prie patogeninis, uždegiminis fenotipas, prisidedantis prie išsėtinės sklerozės (IS). Grupė taip pat parodė, kaip šios probleminės B ląstelės gali būti selektyviai nukreiptos taip, kad sumažintų žalingą išsėtinės sklerozės autoimuninį atsaką.

Laboratorijos išvados paskelbtos Gamtos mikrobiologija straipsnyje „Išsėtine skleroze sergančių pacientų spontaniškos B ląstelės turi skirtingus EBV ir šeimininko geno ekspresijos profilius sergant aktyvia liga“.

EBV – dažniausiai neaktyvus (latentinis) herpes virusas – paveikia didžiąją dalį žmonių; daugiau nei 90 % žmonių virusą nešioja kaip pasyvią, paprastai besimptomę infekciją. Tačiau EBV infekcija buvo susijusi su keliomis ligomis, įskaitant MS, nepagydoma, lėtine autoimunine liga, dėl kurios organizmo imuninė sistema atakuoja smegenų ir nervų sistemos neuronų mielino apvalkalą.

Kadangi mielino apvalkalas palengvina greitą nervų sistemos signalų perdavimą (riebalinė mielino izoliacija palei neurono aksoną leidžia elektriniams impulsams greičiau keliauti neuronų tinklais), jo skilimas gali sukelti įvairius tiek tipo, tiek sunkumo simptomus, įskaitant motorinės kontrolės sutrikimą. jutimo sutrikimai ir kalbos sunkumai.

Nors mokslininkai žino, kad EBV gali prisidėti prie IS vystymosi, tikslūs mechanizmai, kuriais tai daroma, nėra visiškai suprantami. Siekdama suprasti, kaip EBV prisideda prie IS vystymosi, Liebermano laboratorija bendradarbiavo su Nacionalinio neurologinių sutrikimų ir insulto instituto Neuroimunologijos skyriaus mokslų daktaru Stevenu Jacobsonu, kuris padėjo paimti pacientų ląstelių linijų mėginius.

Mokslininkų grupė išanalizavo spontaninių limfoblastoidinių ląstelių linijos (SLCL) ląstelių mėginius iš sveikos kontrolinės grupės; grupė pacientų, sergančių aktyvia IS (priešingai nei vadinamoji stabili IS; ligai būdingi neprognozuojami paūmėjimų periodai ir palengvėję simptomai); ir grupė pacientų, sergančių stabilia IS.

B ląstelės yra itin svarbios imuninės sistemos ląstelės, padedančios reguliuoti organizmo imuninį atsaką; jie taip pat buvo susiję su autoimuninėmis sąlygomis dėl jų vaidmens kaip tarpininkai, kurių biologiniai signalai reikalauja imuninio atsako.

O B ląstelės, užsikrėtusios EBV, tampa įamžintos – tai yra, ląstelės nebevaržomos senėjimo, todėl gali ir toliau dalytis neribotą skaičių kartų – kaip „limfoblastoidinės ląstelių linijos“ arba LCL. Ši įamžinta B ląstelių būsena gali atsirasti spontaniškai organizme dėl EBV infekcijos, todėl Liebermano laboratorija sugebėjo išskirti įamžintus SLCL mėginius tyrimams iš skirtingų pacientų grupių.

Gavęs suderintus mėginius, daktaras Liebermanas ir jo komanda atliko genetinę SLCL analizę ir patvirtino, kad MS teigiamų mėginių grupėse buvo didesnė genų, susijusių su liziniu EBV, ekspresija („lytinis” apibūdina, kai suaktyvėja latentiniai virusai, tokie kaip EBV); jie taip pat pastebėjo padidėjusį uždegiminį signalizavimą ir FOXP1 baltymo ekspresiją, iš kurių pastarasis skatina lizinę EBV geno ekspresiją. Apskritai, grupės išvados parodė lizinio EBV mechanizmą sergant IS, kuris skatino uždegimą ir ligas.

Nardydami toliau, Liebermano grupė išbandė keletą antivirusinių junginių visose SLCL grupėse ir nustatė, kad vienas, TAF, sumažino lizinio EBV geno ekspresiją, nežudydamas ląstelių. TAF taip pat žymiai sumažino uždegiminių citokinų, tokių kaip IL-6, ekspresiją pacientų, sergančių aktyvia MS, SLCL.

Galiausiai, kai kultivuoti SLCL iš aktyvios IS, stabilios MS ir kontrolinės grupės buvo skiriamos TAF esant antivirusinėms T ląstelėms, T ląstelių atsakas (pagrindinis IS autoimuninės disfunkcijos veiksnys) sumažėjo SLCL pacientams, sergantiems IS, bet ne. sumažėjo kontrolinių SLCL – tai požymis, kad gydymas TAF gali būti selektyviai citotoksinis antilizinis IS gydymas.

„Mūsų darbas su šiais SLCL rodo, kad probleminis uždegimas, signalizuojantis dėl lizinio EBV, gali būti selektyviai nukreiptas tokiu būdu, kuris akivaizdžiai sumažina žalingą imuninį atsaką“, – sakė dr. Liebermanas. „Džiaugiamės galėdami toliau išplėsti šią koncepciją; turime galimybę išsiaiškinti, ar TAF ar kiti EBV inhibitoriai gali būti perspektyvus išsėtinės sklerozės gydymas, galintis sustabdyti autoimuninę žalą nesukeliant plataus masto ir pavojingos ląstelių mirties.