Tyrimas, paskelbtas m Mokslas atskleidžia ląstelių mechanizmą, susijusį su genetinių mutacijų paveldėjimu. Tyrimas taip pat nurodo galimą gydymą, kuris galėtų sumažinti riziką, kad kūdikiai gims su rimtomis, nepagydomomis mitochondrijų ligomis.
Remiantis grupės išvadomis, šių pokyčių perdavimas apima procesą, kuris blokuoja mutantinių mitochondrijų pašalinimą ir padidina jų skaičių ląstelėse. Tai paaiškina, kaip šie variantai „pabėga“ nuo atrankos ir gali sukelti ligas ateityje.
Mitochondrijos yra pagrindinis energijos šaltinis visose ląstelėse ir turi savo DNR. Netrukus po apvaisinimo embrionas turi „kokybės kontrolės“ sistemą, kuri pašalina „sugedusias“ mitochondrijas – procesas vadinamas mitofagija. Šio proceso metu baltymas ubikvitinas veikia kaip žymeklis, nukreipiantis pakitusias molekules į sunaikinimą.
Mitofagija palaiko harmoniją tarp mitochondrijų DNR (mtDNR) ir branduolinės DNR, užtikrindama jų suderinamumą. Tačiau, kadangi mtDNR mutuoja maždaug 15 kartų greičiau nei branduolinis genomas, tai kelia iššūkį jų simbiotiniams santykiams.
Fermentas USP30 (specifinė ubikvitino proteazė 30) veikia ubikvitiną blokuodamas jį ir užkirsdamas kelią „ženklinimui“, kuris sumažina pašalinimą. USP30 disbalansas buvo susijęs su keliomis ligomis, įskaitant mitochondrijų ir neurodegeneracines ligas. Didelis mutacijų kaupimasis sukelia nesuderinamumą, sukelia mitochondrijų disfunkciją ir neigiamą poveikį sveikatai. Šis procesas yra gerai aprašytas mokslinėje literatūroje.
Tačiau yra ir švelnesnių mutacijų, kurios taip pat sukelia ligas, bet nepastebimos ir jų nepašalina ląstelės. Šis sudėtingas mechanizmas buvo menkai suprantamas.
Rezultatai
Dabar mokslininkai in vivo įrodė, kad ląstelės reaguoja į mtDNR mutacijas deaktyvuodamos ubikvitino žymenų poveikį, o ne suaktyvindamos naujus biosintezės kelius.
Naudodami peles, mokslininkai išsiaiškino, kad mutacijos pirmosiomis dienomis po apvaisinimo nėra suvokiamos, nes USP30 yra per daug aktyvuotas, o tai slopina ubikvitino žymėjimą su defektais mitochondrijų DNR ir blokuoja jo pašalinimą. Dėl to padidėja mitochondrijų masė ir genomas, o tai leidžia perduoti mutacijas, kurios gali sukelti ligas.
Tyrimo metu grupė įrodė, kad neleidus USP30 veikti kartu su inhibitoriumi 39 (CMPD39), netrukus po apvaisinimo susidaro pakitusios mitochondrijų DNR „pašalinimo langas“. Per šį laikotarpį embrionas natūraliai pašalina tėvo mitochondrijas. Skirtingai nuo branduolinės DNR, kai vaikai paveldi pusę iš kiekvieno iš tėvų, mtDNR perduodama tik iš motinos.
Tyrime mokslininkai pasiūlė dvi galimybes: gydyti ankstyvus embrionus po apvaisinimo in vitro, kad būtų sumažintas ląstelių, turinčių didelę mutacijų apkrovą, skaičių prieš implantavimą ir terapiškai taikyti USP30 retų paveldimų ligų, kuriomis serga maždaug vienas iš aštuonių tūkstančių žmonių, gydymui arba prevencijai.
„Mitochondrijų ligos gali sukelti pražūtingas negalias ir netgi trukdyti kai kurioms šeimoms susilaukti vaikų. Jungtinė Karalystė patvirtino naują apvaisinimo mėgintuvėlyje formą, kuri gali užkirsti kelią jų perdavimui, tačiau mes neturime būdo užkirsti kelią šioms ligoms, o gydymo būdų yra nedaug”, – sakė Kembridžo universiteto neurologijos profesorius Patrickas Chinnery ir atitinkamas straipsnio autorius.
„Mūsų atradimas rodo galimą naują vaistų terapiją, kuri ateityje galėtų padėti sustabdyti šias ligas ir sudaryti sąlygas šeimoms susilaukti sveikų vaikų.
Neseniai Niukaslio universiteto mokslininkų komanda sėkmingai atliko naujovišką apvaisinimo mėgintuvėlyje metodą, apimantį motinos mutantinės mitochondrijų DNR pakeitimą sveikų donorų mitochondrijomis. Gydymas buvo vadinamas pakaitine mitochondrijų terapija. Gimė aštuoni kūdikiai – keturi berniukai ir keturios mergaitės, kurie gali būti apsaugoti nuo mitochondrijų ligų. Rezultatai buvo paskelbti m Naujosios Anglijos medicinos žurnalas.
„Mes žinome, kad šis metodas, apimantis mitochondrijų pakeitimą, yra prieštaringas ir kol kas patvirtintas tik Anglijoje ir Australijoje. Mūsų tyrimai parodė, kad yra ir kitų galimybių, daugiausia farmakologinių, gydyti embrioną ir užkirsti kelią tokio tipo ligų perdavimui”, – priduria Marcosas Roberto Chiaratti, San Carlos federalinio universiteto Genetikos ir evoliucijos katedros profesorius. (UFSCar) ir vienintelis Brazilijos straipsnio autorius, paskelbtas m Mokslas.
kas jie tokie?
Mitochondrijų ligos yra paveldimi medžiagų apykaitos sutrikimai, paveikiantys mitochondrijų funkciją ir galintys pažeisti gyvybiškai svarbius organus, tokius kaip smegenys ir širdis. Dažniausios yra Leberio paveldima optinė neuropatija (LHON), Leigh sindromas ir MELAS (mitochondrinė encefalopatija, pieno rūgšties acidozė ir į insultą panašūs epizodai).
Priklausomai nuo paveiktų ląstelių, simptomai gali svyruoti nuo augimo problemų ir pažinimo vystymosi vėlavimo iki raumenų silpnumo, skausmo, regėjimo ir (arba) klausos praradimo ir traukulių.
Nors specifinių šių ligų gydymo būdų nėra, simptomams kontroliuoti kartais vartojami vaistai. Diagnozė dažnai yra sudėtinga ir reikalauja išsamios paciento klinikinių duomenų analizės, taip pat kitų tipų tyrimų, tokių kaip raumenų biopsijos, biocheminės analizės ir genetiniai-molekuliniai tyrimai.