NYU Langone Health chirurgų komandos 2021 m. rugsėjį ir lapkritį atliko pirmąją pasaulyje genetiškai modifikuoto kiaulių inksto transplantaciją į žmogaus kūną, o 2022 m. vasarą persodino dvi kiaulių širdis. Šios procedūros buvo atliktos pacientams, kurie buvo paskelbti mirusiais pagal neurologinius kriterijus ( mirusieji) ir palaikomi ventiliatoriuose, gavus jų šeimų sutikimą. Įrodydamas lauko pažangą, NYU Langone 2024 m. balandžio mėn. persodino kiaulės inkstą gyvam pacientui.
Dabar dvi naujos analizės, viena paskelbta internete gegužės 17 d Gamtos medicina o kita gegužės 21 d Med, atskleidžia pokyčius vienos ląstelės lygmeniu organuose ir recipiento kūnuose prieš mirusiųjų ksenotransplantacijos operacijas, jų metu ir iškart po jų. Mokslininkų komandos dirbo kartu su chirurgais, ėmė kraujo ir audinių mėginius, kad ištirtų pokyčius dešimtyse tūkstančių surinktų ląstelių.
Vadovaujami NYU Grossmano medicinos mokyklos ir MIT bei Harvardo plataus instituto mokslininkų, Med popieriuje buvo stebimas dviejų kiaulių inkstų, persodintų žmonėms, genetinis ir ląstelių aktyvumas ir palygintas juos su kiaulių inkstų mėginiais, kurie nebuvo išversti.
Norėdami tai padaryti, tyrimo grupė naudojo keletą metodų, įskaitant vienos ląstelės RNR seką, kuri nustatė molekulinių raidžių, sudarančių kiaulių ir žmogaus genus, veikiančius įvairiuose ląstelių tipuose procedūrų metu, tvarką (seką).
Tyrimas parodė, kad persodinti kiaulių inkstai, nors ir neatmetami iš recipientų organizmo (nebuvo tiesioginio inkstų nepakankamumo), sukėlė stiprią žmogaus periferinio kraujo mononuklearinių ląstelių (PBMC) reakciją. Šis imuninių ląstelių rinkinys gali atakuoti persodintus (svetimos) organus panašiai kaip svetimus įsibrovėlius (pvz., virusus).
Nors iš dalies dėl gydymo jį slopinančiais vaistais atmetimas nebuvo pastebėtas iš karto, naujajame tyrime aptikta subtilesnių reakcijų, dėl kurių ilgainiui gali nepavykti ksenotransplantacijos.
Konkrečiai, kiaulių inkstai sukėlė „antikūnų sukeltą atmetimą“ molekuliniu lygiu. Kai organizmas gamina imuninius baltymus, vadinamus antikūnais, būdingais persodintam organui, jis įdarbina natūralias ląsteles žudikus, makrofagus ir T ląsteles, kurios gali jį sužaloti.
Komanda taip pat pastebėjo, kad kiaulių inkstuose padaugėjo audinių atstatymo mechanizmų, kai tam tikros ląstelės dauginasi kaip augimo, dalyvaujančio gijimui, dalis. Normalios ląstelės, kurios transformuojasi į vėžines ląsteles, taip pat auga agresyviai, todėl mechanizmą reikia stebėti.
„Mes išsamiai apibūdinome ląstelių mechanizmus, kurie diktuoja, kaip žmogaus imuninės ląstelės trumpuoju laikotarpiu reaguoja į ksenotransplantaciją“, – sakė Jef Boeke, vienas iš abiejų tyrimų vyresnysis autorius ir Sistemos genetikos instituto direktorius. NYU Grossmano medicinos mokykla.
„Šie rezultatai suteikia mums naujų įžvalgų apie tai, kaip galėtume toliau tobulinti kiaulių organus transplantacijai arba pritaikyti imunosupresijos gydymą, kad pagerintume svetimo organo toleranciją.
Kelis kartus per dieną stebėdami inkstų ir žmogaus sistemos sąveiką, mokslininkai nustatė, kad kiaulių inkstų imuninės ląstelės sukėlė reakcijas iškart po transplantacijos, tačiau žmogaus imuninės ląstelės įsiskverbė į kiaulių organus per 48 valandas, kad dominuotų signalizacijoje.
Tyrimo autoriai teigia, kad įvertinus, kiek kiaulių imuninės ląstelės sukelia pirmąją imuninės sistemos atakos bangą prieš ksenotransplantatus, bus siekiama užkirsti kelią negrįžtamam jų ląstelių pažeidimui.
Persodintos širdys
Kitas naujas dokumentas, paskelbtas m Gamtos medicina, buvo pateikta kiaulių širdžių ir aplinkinių žmogaus ląstelių „multiomikos“ analizė. Tai apėmė genų aktyvumo (transkriptomikos), taip pat ląstelėse esančių baltymų (proteomikos), lipidų ir metabolitų (biologinių kelių tarpinių produktų) analizę kas šešias valandas po transplantacijos.
Spartus, didžiulis tam tikrų tipų ląstelių skaičius taip pat buvo pastebėtas mirusiųjų, gavusių kiaulių širdis, skaičius. Viename iš mirusiųjų (D1), bet ne kitame, aktyvuotų T ląstelių ir natūralių žudikų (NK) ląstelių populiacijos PBMC grupėje padidėjo nuo maždaug 1% 30 valandų po transplantacijos iki daugiau nei 20% visos PBMC populiacijos 66 valandos po procedūros.
Ši dramatiška imuninė reakcija į organą, komplikacija, vadinama perioperacine širdies ksenografo disfunkcija (PCXD), atsirado dėl žalingo imuninių ląstelių antplūdžio (uždegimo) ir netinkamų gijimo bandymų (audinių remodeliavimo), kurie sutirština audinius ir gali trukdyti funkcionuoti.
Blogesni rezultatai, kuriuos patyrė vienas mirusysis, iš dalies gali būti dėl to, kad ši širdis buvo mažesnė, nei tikėtasi, atsižvelgiant į gavėjo dydį, ir jai kompensuoti reikėjo papildomos procedūros, sakė mokslininkai. Šie veiksniai galėjo nutraukti kraujo tekėjimą ir deguonies tiekimą į širdį, o tai, kaip žinoma, sukelia išemijos reperfuzijos pažeidimą, kai tiekimas atstatomas. Tyrimo grupė pastebėjo, kad su PCXD susijusios imuninės reakcijos į kiaulės organą pablogėjo, kai buvo pažeista šio recipiento reperfuzija.
„Šis tyrimas parodė, kad multiomika gali būti naudojama norint atskleisti platų vaizdą apie tai, kas vyksta ksenografo recipiente”, – sakė Brendanas Keatingas, mokslų daktaras, vienas iš studijų ir fakulteto Chirurgijos katedros vyresnysis autorius. NYU Grossmano medicinos mokykla.
„Ksenotransplantaciją atlikusi komanda turėjo keletą teorijų, kodėl pirmasis mirusysis turėjo daugiau problemų, tačiau multiomika padėjo apibrėžti komplikacijas ir gali būti panaudota joms atremti.