Klivlando klinikos vadovaujamas mokslinis bendradarbiavimas tarp Klivlando klinikos Pasaulinio imunoterapijos centro pirmininko, medicinos mokslų daktaro Timothy Chano ir Bristolio Myerso Squibbo paskelbė iki šiol išsamiausią apžvalgą, kaip imuninė sistema keičia naviko architektūrą, reaguodama į imuninės kontrolės taško terapija.
Aštuonerius metus trukęs tyrimas, paskelbtas m Gamtos medicinaaprašoma, kaip vėžio imunoterapija skatina naviko atpažinimą per neoantigenus, kad pakeistų naviko ekosistemą. Neoantigenai yra maži peptidai, gaminami vėžinėms ląstelėms mutuojant, ir yra pagrindinis imuninės sistemos žymeklis, padedantis atpažinti vėžines ląsteles kaip skirtingas nuo savęs.
„Šis tyrimas yra unikalus tuo, kad atrinkome navikų mėginius prieš pradedant gydymą ir netrukus po imunoterapijos pradžios“, – aiškina dr. Chanas, kuris taip pat yra Klivlando klinikos imunoterapijos ir tikslios imuno-onkologijos centro pirmininkas, „Case Comprehensive Cancer Center“ programos vadovas. Imuninės onkologijos programa ir Sheikha Fatima bint Mubarako imunoterapijos katedra. „Mūsų tikslas buvo suprasti, kaip pacientų navikus atpažįsta ir keičia jų imuninė sistema, reaguodama į imunoterapiją.
Mūsų imuninės ląstelės ir vėžio ląstelės nuolat sąveikauja ir daro įtaką viena kitai vėžio eigoje. Imunoterapinis gydymas turi veikti pagal šią sistemą, stiprindamas mūsų imunines ląsteles, kad pašalintų vėžį. Mokslininkai, tokie kaip daktaras Chanas, per pastaruosius 15 metų pradėjo aiškintis sudėtingus gydymo, imuniteto ir vėžio ryšius, tačiau duomenų apie žmones trūksta.
„CheckMate-153“ bandymą prižiūrėjo farmacijos įmonė „Bristol Myers Squibb“, o daktaro Chano komanda buvo pagrindinė tyrimo analizės vieta. Į pirminį tyrimą tyrėjai įtraukė biologinių žymenų subtyrimą, siekdami nustatyti, kaip neoantigenai skatina atsaką į nivolumabą, imdami pacientų navikų mėginius prieš gydymą ir 3 savaites po gydymo. Iš šių naviko mėginių seka buvo naudojama siekiant nustatyti mutacijas, kurios sukuria neoantigenus.
Manoma, kad neoantigenai yra pagrindinis būdas, kuriuo imuninė sistema atpažįsta navikus, tačiau neoantigenų prognozavimo įrankiai nėra tikslūs, nes šioje erdvėje trūksta duomenų. Norėdami išspręsti šią problemą, komanda sukūrė didžiausią iki šiol neoantigenų ekraną, kuriame patvirtino savo prognozes ir stebėjo dinaminį atsaką į neoantigenus išilginiu kraujo paėmimu.
Per tris gydymo savaites žmonėms, kurie gerai reagavo į nivolumabą, smarkiai sumažėjo kloninių neoantigenų. Tuo tarpu asmenys, kurių vėžys nepasiekė remisijos, vis tiek sukėlė imunologinį atsaką, bet į mažesnes subklonines populiacijas. Tai svarbu, nes daugelis manė, kad nereaguojantys asmenys nesugebėjo suaktyvinti ir atpažinti naviko, tačiau čia jie rodo, kad gali būti, kad imuninė sistema reaguoja į neoantigenus, bet to nepakanka visiems naviko klonams sunaikinti.
Dabartinės neoantigenų prognozavimo priemonės labai priklauso nuo ŽLA surišančių neoantigenų, tačiau jiems trūksta imunogeniškumo T ląstelių atpažinimo aspekto, sako Cleveland Clinic pirmasis autorius Tyleris Albanas, Chan Lab projekto personalo mokslų daktaras. Dr. Alban, duomenų mokslininkė Prerana Parthasarathy ir kiti komandos nariai sukūrė mašininio mokymosi programą, kuri naudoja naujus atrankos duomenis, kad geriau prognozuotų imunogeninius neoantigenus. Šiame procese programa nustatė naujas šių vėžio kilmės neoantigenų savybes.
„Mes stebėjome visą imuninių ląstelių ekosistemą, kurioje kiekviena T ląstelė atpažįsta skirtingą neoantigeną, keičiantį naviko kloninę struktūrą“, – sako daktaras Albanas. „Mūsų duomenys leidžia mums sukurti naujų įžvalgų apie neoantigenus ir atsparumą imunoterapijai.”
Kataloguodama neoantigenų pokyčius gydymo metu, daktaro Albano analizė metė iššūkį vyraujančiai imunoterapijos teorijai: augliui tereikia vienos sėkmingos mutacijos, kad atsirastų ypatybių, kurias mūsų imuninė sistema atpažįsta kaip grėsmę. Rezultatai rodo, kad norint gerai reaguoti į gydymą, reikia daug skirtingų T ląstelių, atpažįstančių daugybę skirtingų vėžį sukeliančių požymių.
Dr. Chan sako, kad šių stebėjimo tyrimų sukurtos gairės bus labai svarbios atliekant būsimus imuno-onkologijos tyrimus.
„Mokymasis, kodėl mūsų imuninė sistema reaguoja į kai kurias vėžines mutacijas, bet ne į kitas, yra tarsi šventasis gralis imunoterapijos tyrinėtojams“, – aiškina jis. „Mūsų išvados yra vienas iš artimiausių dalykų, kuriuos turime išsiaiškinti.
Grupė taip pat naudoja savo duomenų rinkinį bendradarbiaudama su IBM Klivlendo klinikoje – IBM Discovery Accelerator, kad sukurtų pažangesnius AI modelius, kurie numato naujas vėžio gydymo ir vėžio vakcinų kūrimo molekules.