Atlikdami preliminarų tyrimą su nedideliu žmonių, triušių ir pelių skaičiumi, Johnso Hopkinso vaikų centro mokslininkai teigia sukūrę keturis naujus gydymo režimus, kurie gali gydyti ir išgelbėti žmonių, sergančių daugeliui vaistų atsparia tuberkulioze (TB), gyvybes. ) meningitas.
Nors tuberkuliozės meningitas, kuris pažeidžia smegenis ir stuburą, yra labai retas Jungtinėse Valstijose, visame pasaulyje manoma, kad jis yra mirtiniausia tuberkuliozės forma.
Ataskaitoje, paskelbtoje rugpjūčio 14 d Gamtos komunikacijostyrėjai pristato režimus, daugiausia sudarytus iš antibiotikų, kuriuos JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) jau patvirtino kitiems tikslams, arba antibiotikų, šiuo metu atliekamų klinikiniuose tyrimuose.
Tyrimo tyrėjai teigia, kad režimai gali būti lengvai įvertinti naujuose klinikiniuose tyrimuose arba naudojami gydant žmones, sergančius MDR-TB meningitu, kiekvienu konkrečiu atveju.
Pasaulio sveikatos organizacijos duomenimis, tuberkuliozė tebėra pasaulinė grėsmė visuomenės sveikatai, o didžiausias atvejų skaičius užfiksuotas Pietryčių Azijos regione ir Afrikoje, ir yra pagrindinis vieno infekcinio sukėlėjo – tuberkuliozės bacilos – žudikas.
Nėra FDA patvirtintų antibiotikų gydymo būdų, kurie būtų veiksmingi tuberkulioziniam meningitui, nors plaučių tuberkuliozei gydyti sukurti antibiotikai yra plačiai prieinami.
Ankstesnis Johnso Hopkinso vaikų centro tyrimas, kuriam vadovavo Sanjay Jain, MD, vyresnysis naujojo tyrimo autorius ir Johns Hopkins infekcijų ir uždegimo tyrimų centro direktorius, parodė, kad FDA patvirtintas trijų antibiotikų režimas, šiuo metu naudojamas gydyti atsparus plaučių tuberkuliozė – bedaquilinas, pretomanidas ir linezolidas (BPaL) – nėra veiksmingi gydant tuberkuliozės meningitą, nes bedaquilinas ir linezolidas negali veiksmingai pereiti kraujo ir smegenų barjero – ląstelių tinklo, kuris neleidžia mikrobams ir toksinams patekti į smegenys.
Naujajame tyrime buvo panaudotos pozitronų emisijos tomografijos (PET) skenavimo ir kompiuterinės tomografijos technologijos žmonėms, triušiams ir pelėms, siekiant parodyti, kaip skirtingi antibiotikai prasiskverbia į smegenis ir kitas kūno vietas, sako Jainas, kuris taip pat yra Johns Hopkins vaikų infekcinių ligų specialistas. Vaikų centras.
Naujiems eksperimentams mokslininkai pirmiausia sukūrė chemiškai identišką ir skenavimui palankią antibiotiko pretomanido versiją ir atliko viso kūno tyrimą su aštuoniais žmonėmis: šešiais sveikais savanoriais ir dviem pacientais, kuriems naujai diagnozuota plaučių tuberkuliozė.
Naudodami PET ir KT vaizdus, mokslininkai išmatavo antibiotiko prasiskverbimą į smegenis ir plaučių audinį ir nustatė, kad pretomanidas į smegenis prasiskverbė daugiau nei du kartus geriau nei visų žmonių plaučiai. Pretomanidų kiekis smegenų skystyje (CSF) taip pat skyrėsi nuo smegenų.
„Mes nustatėme, kad antibiotikų CSF lygis dažnai nesusijęs su antibiotikų kiekiu smegenyse“, – sako Xueyi Chen, MD, vienas iš pirmųjų tyrimo autorių ir vaikų infekcinių ligų bendradarbis iš Johns Hopkins universiteto medicinos mokyklos.
Be to, naudodamiesi PET vaizdavimu, mokslininkai ištyrė keturis skirtingus antibiotikus (chemiškai identiškas ir atvaizduojamas versijas), veikiančius prieš MDR-TB – pretomanidą, sutezolidą, linezolidą ir bedaquiliną – ir jų prasiskverbimą į plaučius ir smegenų audinius TB meningito pelių ir triušių modeliuose. .
Visi keturi antibiotikai gerai pasiskirstė organizme, tačiau reikšmingai skyrėsi prasiskverbimas į smegenis ir plaučius. Nors pretomanido kiekis smegenyse buvo žymiai didesnis nei plaučių audinyje, sutezolido, linezolido ir bedaquilino lygis plaučių audinyje buvo bent tris kartus didesnis, o bedaquilino lygis buvo beveik dešimt kartų didesnis nei smegenyse.
„Įdomu tai, kad priešomanidų kiekis smegenyse buvo dvigubai didesnis nei plazmoje. Priešingai, nors bedaquilino kiekis smegenyse buvo beveik penktadalis plazmos, o plaučiuose – dvigubai daugiau nei plazmoje. Šis pirmenybinis įvairių antibiotikų kaupimasis smegenyse arba Plaučių audiniai yra labai svarbūs ir paaiškina, kodėl tam tikri antibiotikai yra labai veiksmingi plaučiuose, bet ne smegenyse ir atvirkščiai“, – sako Jainas.
Toliau mokslininkai sukūrė kompiuterinius modelius, kurie lygiagrečiai ir matuoja, kaip vaistai elgiasi gyvose sistemose, vadinamąją farmakokinetiką, skirtą pretomanidui, sutezolidui, linezolidui ir bedakvilinui. Tada modeliais pagrįsti matematiniai modeliai buvo naudojami nuspėti, kokios audinių ekspozicijos ir dozės būtų reikalingos, kad kiekvienas antibiotikas prasiskverbtų į smegenis.
Tik pretomanidas pasiekė terapinę smegenų audinio ekspoziciją, kai buvo vartojama standartinė žmogaus dozė. Net ir vartojant keturis kartus didesnę nei standartinė žmogaus geriamoji dozė, buvo prognozuojama, kad bedakvilino smegenų audinio ekspozicija bus tik trečdalis tikslinių lygių.
Tyrėjai išsiaiškino, kad trys pretomanidais pagrįsti kelių vaistų režimai – BPa50LZ (bedaquilinas, pretomanidas, linezolidas, pirazinamidas), Pa100LZ (pretomanidas, linezolidas, pirazinamidas) ir Pa50LMxZ (pretomanidas, linezolidas, moksifloksacinas, moksifloksacinas) – labai veiksmingi gydant TB, vereazinamidą. meningitas gyvūnų modeliuose, skiriant žmonėms lygiavertes dozes.
Kiekvieno režimo gebėjimas naikinti bakterijas smegenyse buvo keliais dydžiais didesnis nei standartinio tuberkuliozės gydymo (R10HZ), ir BPaL režimo (BPa50L).
Kadangi MDR-TB padermės taip pat gali būti atsparios pirazinamidui, mokslininkai sukūrė ketvirtą režimą, vieną be pirazinamido: Pa100SMx (pretomanidas, sutezolidas, moksifloksacinas). Jie nustatė, kad jis buvo toks pat veiksmingas kaip pirmosios eilės standartinis tuberkuliozės gydymas ir 10 kartų geriau sumažina bakterijų naštą smegenyse nei BPaL režimas.
Tyrėjai perspėjo, kad jų eksperimentus ribojo nedidelis vienam tiriamajam naudotų antibiotikų, kurių vaizdų gali būti, kiekis. Tačiau keli tyrimai patvirtina, kad nedidelio vaisto kiekio dozavimas yra patikimas vaisto pasiskirstymo organizme prognozuotojas.