Guo Caixia iš Kinijos mokslų akademijos (CAS) Pekino genomikos instituto ir Tang Tie-Shan iš CAS Zoologijos instituto vadovaujama tyrimų grupė išsiaiškino, kad VGLL3 moduliuoja cheminį jautrumą skatindamas DNR dvigubos grandinės pertraukos taisymą. . Tyrimas buvo paskelbtas m Mokslo pažanga.
DNR dvigubos grandinės pertraukos (DSB) yra vienas žalingiausių DNR pažeidimų tipų, kurie gali sukelti mutageninius reiškinius arba sukelti ląstelių mirtį, jei jie nėra ištaisyti arba taisomi netinkamai. Apskritai DSB daugiausia taisomi nehomologiniu galiniu sujungimu (NHEJ) ir homologine rekombinacija (HR).
VGLL3 yra VGLL šeimos narys, kuriame yra konservuotas TONDU motyvas (TDU), kuris yra būtinas norint prisijungti prie TEA domeno turinčių transkripcijos faktorių (TEAD). Skirtingai nuo kitų VGLL šeimos narių, VGLL3 turi unikalų glutamato turtingą (E turtingą) motyvą N gale ir histidino turtingą (H turtingą) motyvą C gale.
Nauji įrodymai rodo, kad VGLL3 vaidina naviko vystymąsi. Buvo pranešta, kad VGLL3 yra susijęs su vėžio progresavimu, skatindamas naviko ląstelių proliferaciją arba judrumą, o jo ekspresija teigiamai koreliuoja su prasta daugelio žmogaus vėžio tipų prognoze.
Paradoksalu, bet VGLL3 naviką slopinantis vaidmuo taip pat buvo pranešta apie estrogenų receptorių (ER) teigiamą krūties vėžį. Todėl, kaip VGLL3 veikia auglio vystymesi, iš esmės neaišku.
Šiame tyrime mokslininkai praneša, kad VGLL3 gali būti įdarbintas į DSB priklausomai nuo PARilinimo ir chromodomeno helikazės DNR surišančio baltymo 4. Dėl savo E turtingo motyvo VGLL3 susieja su KLHL15, E3 ubikvitino ligazės adapteriu, kad apsaugotų CtIP nuo proteasomų skilimo.
VGLL3 taip pat asocijuojasi su MDC1 per savo H turtingą motyvą, kad sustiprintų MDC1-USP7 sąveiką ir apribotų sąveiką tarp MDC1 ir skydliaukės hormonų receptorių sąveikos 12 (TRIP12), žinomos USP7 E3 ubikvitino ligazės.
Tyrėjai nustatė, kad VGLL3 išeikvojimas sumažina CtIP ir MDC1 ekspresiją baltymų lygiu, o tai pablogina daugelio DNR pažeidimo atsako (DDR) veiksnių įdarbinimą DSB.
Unikalūs E ir H turtingi domenai leidžia atlikti specifines VGLL3 funkcijas stabilizuojant CtIP ir MDC1, taip sinergiškai skatinant HR, kuris nėra išsaugotas tarp kitų VGLL šeimos narių. Dėl funkcinės pasekmės VGLL3 trūkumas pablogina HR taisymą ir jautrina ląsteles daugeliui DSB sukeliančių agentų. Nuosekliai nukreipimas į VGLL3 slopina naviko augimą ir jautrina ksenografinius navikus gydymui etopozidu.
Šie radiniai atskleidžia, kad VGLL3 gali veikti kaip DDR reguliatorius, būtinas optimaliam pradiniam DDR signalizavimui ir DSB pabaigos rezekcijai, kuri nepriklauso nuo jo vaidmens transkripcijos reguliavime.
Labai tikėtina, kad VGLL3 taip pat gali reguliuoti kitų DDR veiksnių stabilumą, be CtIP ir MDC1, o tai dar reikia nustatyti būsimuose tyrimuose.
Atsižvelgiant į tai, kad DDR gali apsaugoti naviko ląsteles nuo gydymo genotoksiniais vaistais, geresnis terapinis rezultatas gali būti pasiektas slopinant VGLL3 DDR funkciją ir jos ryšį su TEAD.