UCLA sveikatos Jonssono visapusiško vėžio centro tyrėjai nustatė kombinuotą imunoterapinį gydymą, kuris sustiprina imuninį atsaką žmonėms, sergantiems piktybinėmis gliomomis – agresyviu smegenų auglio tipu, kuris greitai auga ir sunkiai gydomas.
Tyrimas, paskelbtas m Gamtos komunikacijosnustatė, kad individualizuotos dendritinių ląstelių vakcinos sujungimas su imunitetą stiprinančia medžiaga poli-ICLC padidina imuninį atsaką ir T ląstelių aktyvumą pacientams, sergantiems piktybine glioma, ir pagerina dendritinių ląstelių gebėjimą kovoti su smegenų augliu veiksmingiau nei vakcina. vienas.
„Piktybinių gliomų gydymas yra labai sudėtingas ir dėl šių navikų infiltracinio pobūdžio ir jų vietos smegenyse šiems pacientams dažnai būna bloga prognozė“, – sakė Robertas Prinsas, molekulinės ir medicininės farmakologijos bei neurochirurgijos profesorius David Geffen. UCLA medicinos mokykla ir vienas iš vyresniųjų tyrimo autorių.
„Pagerindami vakcinos veiksmingumą, tikimės, kad ji gali sukelti veiksmingesnį priešnavikinį imuninį atsaką pacientams, kuriems diagnozuota piktybinė glioma.
Dendritinių ląstelių vakcina, sukurta UCLA, naudoja žmogaus baltuosius kraujo kūnelius, kad padėtų suaktyvinti imuninę sistemą kovojant su vėžiu. Dendritinės ląstelės paprastai įspėja imuninę sistemą, kai ji aptinka svetimą įsibrovėlį.
Vakcina veikia derinant smegenų auglio baltymų antigenus, gautus iš chirurginiu būdu pašalintų navikų, su dendritinėmis imuninėmis ląstelėmis, gautomis iš paties paciento kraujo. Dendritinės ląstelės treniruoja imuninę sistemą atpažinti naviko antigenus, kad, suleidus juos atgal į pacientą, imuninė sistema būtų išmokyta atpažinti ir atakuoti naviko ląsteles.
Nors vakcina pasiteisino gydant piktybinėmis gliomomis sergančius pacientus, gydymas tinka ne visiems.
Siekdami dar labiau sustiprinti priešnavikinį imuninį atsaką, mokslininkai ištyrė galimybę į vakciną pridėti į rinkliavą panašių receptorių (TLR) agonistų. TLR agonistai suriša ir aktyvuoja evoliuciškai konservuotų receptorių šeimą, kurią išreiškia dendritinės ląstelės ir makrofagai, kad padėtų įspėti imuninę sistemą apie svetimus patogenus. Aktyvuodama šiuos TLR dendritinėse ląstelėse, UCLA komanda iškėlė teoriją, kad derinys gali padidinti priešnavikinių specifinių T ląstelių dažnį ir infiltraciją, kartu sumažinant naviko mikroaplinkos slopinamąjį gebėjimą.
Komanda konkrečiai ištyrė du skirtingus TLR agonistus – poli-ICLC ir resikvimodą, kad išsiaiškintų, kuris iš jų būtų saugesnis ir veiksmingesnis kartu su vakcina.
Grupė įtraukė 23 pacientus nuo 26 iki 72 metų amžiaus, sergančius PSO III-IV laipsnio glioma, kurie buvo atsitiktinai suskirstyti į poli-ICLC, resikvimodą arba placebą kartu su personalizuota DC vakcina.
Siekdama nustatyti optimalų terapinį derinį, komanda atliko didelio masto vienos ląstelės analizę, kad suprastų sisteminius proteominius ir transkriptominius pokyčius, kuriuos sukelia TLR agonistai. Šio tipo analizė leidžia tyrėjams pamatyti, kaip TLR agonistai veikia imuninių ląstelių baltymus visame kūne.
Jie išsiaiškino, kad poli-ICLC įrodė didesnį veiksmingumą, sukeldamas stipresnį imuninį atsaką, palyginti su resikvimodu arba vien tik vakcina. Tyrėjai pastebėjo ryškų interferono genų aktyvumo padidėjimą ir esminius imuninių ląstelių elgsenos pokyčius, o tai rodo padidėjusį priešnavikinį aktyvumą.
Visų pirma, PD-1 ekspresija padidėjo CD4+ T-ląstelių, o CD38 ir CD39 lygiai sumažėjo CD8+ T ląstelės. Pastebimai padidėjo monocitų, kurie yra pagrindiniai imuninio atsako dalyviai, skaičius.
Tyrėjai taip pat nustatė, kad atsakas buvo konkrečiai susijęs su interferonu – baltymu, kuris atlieka pagrindinį vaidmenį organizmo gynyboje nuo patogenų ir yra išmatuojamas paciento periferiniame kraujyje. Kuo stipresnis interferono atsakas po gydymo, tuo ilgiau pacientai išgyveno.
Nors šis ryšys buvo statistiškai reikšmingas ir rodo galimą ryšį tarp šio gydymo ir pagerėjusio išgyvenamumo, tyrimas iš pradžių nebuvo skirtas šio gydymo išgyvenamumui matuoti. Todėl autoriai pabrėžė, kad reikia būti atsargiems dėl tikrosios klinikinės šio derinio gydymo naudos.
„Jei tolesni tyrimai patvirtins ryšį tarp sisteminio interferono aktyvavimo ir piktybine glioma sergančių pacientų išgyvenamumo rodiklių, interferono aktyvavimą galėtume panaudoti kaip biomarkerį“, – sakė Davido Geffeno medicinos mokyklos dermatologijos skyriaus medicinos docentas Willy Hugo. UCLA ir pirmasis tyrimo autorius.
„Tai reiškia, kad galėtume išbandyti pacientus dėl šio specifinio imuninio atsako, ir jei jis stiprus, žinome, kad jie gali gerai reaguoti į kombinuotą TLR agonistų ir dendritinių ląstelių vakcinos terapiją.”
Pacientai, kuriems po gydymo interferono atsako nėra arba kurių atsakas yra mažas, galėtų būti greičiau nukreipti į kitus gydymo būdus ar klinikinius tyrimus, taip sutaupant brangaus laiko kovojant su šia agresyvia smegenų vėžio forma.
Grupė taip pat pažymėjo, kad šių gydymo būdų derinimas su imuninės kontrolės taško inhibitoriais, kurie yra dar vienas imunoterapijos tipas, galėtų būti dar vienas perspektyvus požiūris. Jie jau pradėjo naują klinikinį tyrimą, skirtą išbandyti šį derinį pacientams, sergantiems pasikartojančia glioblastoma.
„Šis tyrimas yra žingsnis į priekį ieškant veiksmingesnės gliomų imunoterapijos ir galimo kraujo tyrimo, skirto nustatyti, ar paciento imuninė sistema reaguoja į vakciną taip, kad padėtų kovoti su šia niokojančia liga. smegenų vėžio forma“, – sakė neurochirurgijos docentas ir vienas iš tyrimo autorių daktaras Richardas Eversonas.
Kita tyrimo bendraautorė yra dr. Linda Liau, profesorė ir neurochirurgijos vadovė. Kiti autoriai, visi UCLA, yra Lu Sun, Joseph Antonios, Alexander Lee, Lizhong Ding, Melissa Bu, Sarah Khattab, Carolina Chavez, Emma Billingslea-Yoon, Benjaminas Ellingsonas ir daktaras Timothy Cloughesy. Prins, Hugo, Cloughesy, Ellingson, Everson ir Liau yra UCLA Health Jonsson visapusio vėžio centro nariai.