pateikė Xia & He Publishing Inc.
Epigenetika, terminas, kurį 1940-ųjų pradžioje sukūrė Conradas H. Waddingtonas, iš pradžių apibūdino sudėtingus molekulinius kelius, kurie valdo, kaip genotipas pasireiškia kaip fenotipas. Laikui bėgant, šis apibrėžimas susitelkė į paveldimus genų aktyvumo pokyčius, kurie atsiranda nekeičiant pačios DNR sekos.
Skirtingai nuo genetinių mutacijų, kurios dažnai būna nuolatinės, epigenetinės modifikacijos yra grįžtamos ir gali reikšmingai paveikti genų ekspresiją, vaidindamos lemiamą vaidmenį tiek normaliam vystymuisi, tiek įvairių ligų patogenezei.
Epigenetikos raida buvo pažymėta reikšmingais etapais. Waddingtonas ir kiti padėjo pagrindą suprasti, kaip aplinkos veiksniai gali turėti įtakos genų funkcijai. Pagrindiniai atradimai, tokie kaip DNR metilinimo identifikavimas ir nukleozomų struktūros išaiškinimas, buvo esminiai siekiant pažangos šioje srityje. Waddingtono epigenetinis kraštovaizdis metaforiškai iliustravo, kaip ląstelės vystymosi metu diferencijuojasi į įvairius tipus, paveiktas vidinių ir išorinių veiksnių.
Epigenetinis reguliavimas apima keletą pagrindinių mechanizmų, įskaitant DNR metilinimą, histonų modifikavimą ir RNR tarpininkaujamus procesus. DNR metilinimas, ypač CpG salose, yra gerai ištirtas mechanizmas, kai metilo grupės pridedamos prie citozino nukleotidų, dažnai sukelia transkripcijos represijas, kai šios sritys yra hipermetilintos. Šis procesas yra labai svarbus normaliam vystymuisi ir ląstelių diferenciacijai, tačiau nenormalūs metilinimo modeliai gali prisidėti prie ligos būsenų.
Histonų modifikacijos, tokios kaip acetilinimas, metilinimas ir fosforilinimas, taip pat atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant genų ekspresiją. Šios modifikacijos gali suaktyvinti arba slopinti transkripciją, priklausomai nuo konkrečių cheminių pokyčių ir konteksto chromatino struktūroje. „Histono kodo“ atradimas išryškino šių reguliavimo mechanizmų sudėtingumą ir specifiškumą.
Nekoduojančios RNR, įskaitant mikroRNR ir ilgas nekoduojančias RNR, tapo svarbiais genų ekspresijos reguliatoriais. Šios RNR gali moduliuoti transkripcijos ir potranskripcijos procesus, pridėdamos dar vieną epigenetinio kraštovaizdžio kontrolės sluoksnį.
Epigenetiniai mechanizmai yra ypač svarbūs embriono vystymosi metu, kai jie padeda diferencijuoti pluripotentines kamienines ląsteles į įvairius specializuotus ląstelių tipus. Gimdos aplinka vaidina lemiamą vaidmenį formuojant besivystančio embriono epigenomą, o tai daro ilgalaikį poveikį palikuonių sveikatai ir jautrumui ligoms. Aplinkos veiksniai, tokie kaip dieta, stresas ir toksinų poveikis, gali sukelti epigenetinius pokyčius, kurie ne tik paveikia individą, bet ir gali turėti įtakos kartoms.
Ryškus epigenetinio reguliavimo pavyzdys yra X-chromosomos inaktyvacija (XCI) moterims, kuri užtikrina dozių kompensavimą tarp lyčių. XCI parodo, kaip DNR metilinimas ir kiti epigenetiniai ženklai gali sukelti stabilų, paveldimą genų nutildymą.
Epigenetikos vaidmuo ligoje yra gilus ir daugialypis. Epigenetinių mechanizmų reguliavimas buvo susijęs su įvairiomis sąlygomis, įskaitant vėžį, širdies ir kraujagyslių ligas, neurologinius sutrikimus ir metabolinius sindromus. Pavyzdžiui, naviko slopinimo genų hipermetilinimas yra dažnas daugelio vėžio požymis, dėl kurio jie nutildomi ir prisideda prie nekontroliuojamo ląstelių dauginimosi.
Neurodegeneracinės ligos, tokios kaip Alzheimerio ir Parkinsono liga, taip pat buvo siejamos su epigenetiniais pokyčiais. Nenormalūs histonų modifikacijos ir DNR metilinimo modeliai gali paveikti genus, susijusius su neuronų funkcija ir išgyvenimu, pabrėždami epigenetinės terapijos galimybes tokiomis sąlygomis.
Technologijų pažanga labai padidino mūsų gebėjimą tirti epigenomą. Tokie metodai, kaip chromatino imunoprecipitacija, po kurio seka sekvenavimas (ChIP-seq), transpozazei prieinamas chromatinas naudojant sekos nustatymą (ATAC-seq) ir įvairios RNR sekos nustatymo formos suteikė išsamių įžvalgų apie sudėtingą epigenetinių ženklų sąveiką.
CRISPR / Cas9 technologija buvo pritaikyta nukreipti ir modifikuoti specifinius epigenetinius ženklus, siūlanti galingą funkcinių tyrimų ir galimų terapinių pritaikymų įrankį. Be to, vienos ląstelės epigenomika atsiranda kaip esminis būdas suprasti ląstelių heterogeniškumą ir epigenetinio reguliavimo dinamiką.
Epigenetinės terapijos yra įdomi medicinos siena. Vaistai, nukreipti į DNR metiltransferazes (DNMT) ir histono deacetilazes (HDAC), jau yra kliniškai naudojami tam tikroms vėžio formoms gydyti. Vykdomais tyrimais siekiama sukurti konkretesnius ir veiksmingesnius epigenetinius vaistus, turinčius mažiau šalutinių poveikių.
Epigenetika yra esminė sąsaja tarp mūsų genetinio plano ir aplinkos poveikio, labai paveikianti žmonių sveikatą ir ligas. Tęsiami šios srities tyrimai žada naujų diagnostikos priemonių ir terapinių strategijų, galinčių pakeisti mūsų požiūrį į daugybę sveikatos sutrikimų.
Tyrimas publikuojamas žurnale Tiriamasis tyrimas ir hipotezė medicinoje.
Pateikė Xia & He Publishing Inc.