Remiantis nauju Peno valstijos medicinos koledžo mokslininkų grupės tyrimu, toksiška tam tikro baltymo versija gali skirtingai paveikti smegenis, nugaros smegenis ir skeleto raumenų audinius, todėl gali išsivystyti ir progresuoti amiotrofinė šoninė sklerozė (ALS). .
Tyrimas yra žingsnis į priekį siekiant suprasti fiziologinius procesus, kurie gali sukelti ALS, ir nustato galimą terapinį tikslą ateityje gydyti ALS. Komanda paskelbė savo išvadas žurnale Struktūra.
„Sergant ALS, kaip ir kitomis neurodegeneracinėmis ligomis, yra baltymų, kurie linkę agreguotis į kenksmingas grupes. Vienas, kuris yra susijęs su ALS, yra superoksido dismutazė 1 arba SOD1″, ypač jo trimerine forma”, – sakė vyresnysis autorius Nikolajus Doholjanas, G. Thomas. Passananti Penn State medicinos koledžo profesorius ir biochemijos bei molekulinės biologijos profesorius.
Dokholyanas paaiškino, kad SOD1 paprastai egzistuoja kaip dimeras, baltymas, sudarytas iš dviejų identiškų vienetų. Tam tikromis sąlygomis SOD1 pakeis savo formą ir vėl susirinks į trijų vienetų formą, vadinamą trimeriu. „Turime suprasti, kaip SOD1 trimeriai žudo ląsteles ir susijusius mechanizmus”, – sakė jis.
ALS yra progresuojanti neurodegeneracinė liga, kuri pažeidžia centrinės nervų sistemos nervų ląsteles, vadinamus neuronais, ir sukelia raumenų silpnumą bei atrofiją. SOD1 mutacijos buvo susijusios su maždaug 20% ALS atvejų su žinoma genetine priežastimi ir nedideliu procentu atvejų be žinomo genetinio ryšio.
Ankstesni tyrimai parodė, kad SOD1 trimeriai, lyginant su dimerais, įgyja toksišką funkciją. SOD1 trimeriai yra susiję su padidėjusia ląstelių mirtimi ALS modeliuose, tačiau tikslus jo molekulinis mechanizmas nėra žinomas, sakė Dokholyanas.
Siekdama ištirti SOD1 trimerių vaidmenį ląstelių disfunkcijoje ir degeneracijoje, komanda ištyrė, kurie baltymai jungiasi su SOD1 trimeriais.
Dokholyanas paaiškino, kad jie įvedė SOD1 trimerius į tris skirtingus pelių audinių tipus – smegenis, nugaros smegenis ir raumenų audinius – ir stebėjo, kurie baltymai yra prijungti prie trimerių. Tada jie palygino SOD1 trimerių baltymų surišimo partnerius trijuose audiniuose su SOD1 dimerų surišimo partneriais.
„Mes bandėme išsiaiškinti, ar nėra naujų baltymų, kurie galėtų sąveikauti su šiuo toksišku baltymu, kuris anksčiau nebuvo matytas“, – sakė Brianna Hnath, Peno valstijos biomedicinos inžinerijos doktorantė ir tyrimo bendraautorė. „Tikslas buvo rasti galimus būdus, kaip šis SOD1 trimeris galėtų turėti toksišką kelią.
Tyrėjai nustatė, kad SOD1 trimeriai sąveikauja su skirtingais baltymais, priklausomai nuo audinio tipo, o tai, jų teigimu, iš dalies gali paaiškinti sudėtingą ir daugialypį ALS pobūdį.
Smegenų ir nugaros smegenų audiniuose SOD1 trimeriai jungiasi su baltymais, kurie dalyvauja palaikant neuronų struktūrą, funkciją ir ryšį tarp nervinių ląstelių. Komanda taip pat nustatė, kad SOD1 trimeriai suaktyvina būdus, susijusius su ląstelių senėjimu, o tai gali prisidėti prie neuronų disfunkcijos ir degeneracijos.
Nustatyta, kad raumenų audinyje SOD1 trimeriai jungiasi su baltymais, susijusiais su medžiagų apykaitos procesais. Dėl to ši sąveika gali tiesiogiai sutrikdyti medžiagų apykaitą ir energijos gamybą raumenų ląstelėse.
„Faktas, kad aptikome skirtingus smūgius trijuose skirtingų tipų audiniuose, o ne vieną vienodą, reiškia, kad gali būti skirtingi mechanizmai, lemiantys ląstelių disfunkciją ir mirtį, priklausomai nuo ląstelės tipo“, – sakė Hnathas.
Šis atradimas meta iššūkį tradicinei nuomonei, kad raumenų nykimas sergant ALS yra antrinis motorinių neuronų degeneracijos rezultatas – kai šie neuronai neveikia normaliai, raumenų ląstelės nėra stimuliuojamos, o tai gali sukelti raumenų atrofiją, aiškino Dokholyanas.
Tačiau tyrimas rodo, kad raumenų ląstelėse taip pat gali būti procesų, kuriuos sutrikdo SOD1 trimeriai, kurie gali sukelti raumenų ląstelių disfunkciją ir mirtį, taip prisidėti prie raumenų nykimo ir neuronų mirties.
„Paveikiami ir neuronai, ir raumenų ląstelės“, – sakė Dokholyanas. „Neuronų pusėje tai gali turėti įtakos neuronų gebėjimui prisijungti prie raumenų, o raumenų pusėje – medžiagų apykaitai.”
Visų pirma, tyrimas nustatė, kad baltymas septinas-7 yra SOD1 trimerų, bet ne natūralių SOD1 dimerų, surišimo partneris. Septinas-7 vaidina svarbų vaidmenį svarbiuose nervų ląstelių procesuose, pavyzdžiui, palaiko ląstelių struktūrą ir ryšį, ir ankstesniuose tyrimuose buvo susijęs su ALS. Prisijungimas prie SOD1 gali sutrikdyti šias funkcijas ir sukelti neuronų degeneraciją.
Kyla klausimas, ar šios sąveikos sprendimas gali sulėtinti ar sutrikdyti ALS progresavimą, todėl septinas-7 gali būti galimas terapinis taikinys, sakė Dokholyanas.
Jis pažymėjo, kad reikia atlikti daugiau tyrimų, kad būtų galima toliau suprasti galimą SOD1 trimerių vaidmenį ALS vystymuisi, kaip tai gali sukelti ląstelių disfunkciją ir mirtį, ir specifinį septino-7 vaidmenį, kuris galėtų padėti ateityje plėtoti galimus gydymo būdus. .