Nauji UCLA tyrimai, atlikti naudojant pelių modelius ir žmogaus genetinius duomenis, atskleidė kritinį veiksnį, lemiantį, kiek randai atsiranda po inksto sužalojimo, todėl mokslininkai nustatė galimą tikslaus medicinos metodą, siekiant užkirsti kelią lėtinei inkstų ligos progresavimui.
Tyrimas, paskelbtas Mokslo transliacinė medicinapabrėžia 5 tipo kolageno vaidmenį-nedidelį rando audinio komponentą-inkstų fibrozėje ir parodo, kaip eksperimentinė terapija galėtų padėti išvengti inkstų nepakankamumo didelės rizikos asmenims.
Lėtinė inkstų liga yra progresuojanti būklė, kuri, be kitų priežasčių, gali atsirasti dėl diabeto, padidėjusio kraujospūdžio ir inkstų akmenų. Tai paveikia daugiau nei vieną iš septynių suaugusiųjų JAV ir 800 milijonų žmonių visame pasaulyje. Tobulėjant, per didelė fibrozė ar rando audinio kaupimasis pablogina inkstų gebėjimą filtruoti toksinus iš kraujo ir reabsorbuotų vandens, dažnai sukeliančių inkstų nepakankamumą.
Šiuo metu nėra jokių gydymo būdų, kurie tiesiogiai nukreiptų ar panaikintų šį procesą, todėl pacientams reikia atlikti dializę ar organų transplantaciją.
„Fibrozė arba randai yra vienas stipriausių inkstų nepakankamumo prognozių, tačiau nebuvo aišku, kodėl kai kuriems žmonėms inkstų randai yra plačiau nei kiti“, – teigė Dr. Arjun Deb, tyrimo vyresnysis autorius ir ELI bei Edythe plačiosios regeneracinės medicinos centro ir kamieninių ląstelių tyrimų narys UCLA.
„Mūsų išvados rodo, kad 5 tipo kolageno ekspresijos skirtumai padeda paaiškinti šį pokytį ir kad šio geno ar baltymo ekspresijos bandymai galėtų atpažinti žmones, kuriems gresia didesnė rizika.”
Kaip 5 tipo kolagenas lemia randų sunkumą
Ankstesniame tyrime, kuriame pagrindinis dėmesys skiriamas širdies sužalojimui, Debas nustatė, kad pelėms, kurioms trūksta galimybės gaminti 5 tipo kolagenus, po širdies priepuolio patyrė platesnius randus.
Norėdami nustatyti, ar tie patys mechanizmai, išversti į inkstų sužalojimus, Debas ir jo komanda pradėjo analizuoti JK biobanko duomenis-ilgalaikį tyrimą, stebint daugiau nei 1,5 milijono žmonių. Jie sužinojo, kad Col5a1, geno, koduojančio 5 tipo kolageną, raiška, stipriai koreliuojama su lėtinės inkstų ligos išsivystymo rizika per dešimtmetį.
„Tai mums sukėlė supratimą, kad žmonėms Col5a1 išraiška gali būti naudojama kaip biomarkeris, siekiant nustatyti asmenis, kurie labiau linkę į inkstų nepakankamumą“, – sakė Debfo medicinos profesorius (kardiologija) ir molekulinė, ląstelių ir vystymosi biologija bei Davido Geffeno medicinos mokyklos kardiovaskulinės temos direktorius.
Pelių modelių eksperimentų serija patvirtino šias išvadas: pelės, kurių COL5A1 yra žemas, išsivystė sunkesnė fibrozė ir sparčiau progresavo iki inkstų nepakankamumo po inkstų sužalojimo. Kaip ir žmonėms, 5 tipo kolagenas vaidino lemiamą vaidmenį palaikant rando audinio struktūrą ir funkcijas. Kolageno pluoštai, aiškinami Deb, yra tarsi siūlai, kurie turi audinio gabalą kartu.
„Kolagenai yra fibrilinio pobūdžio, ir jie suteikia stiprybės rando audiniams“, – sakė jis. „Tai, kaip pluoštai yra išdėstyti, yra labai svarbus. 5 tipo kolagenas užtikrina rando audinį, kuris nėra atsitiktinis – kad jis yra struktūruotas ir stabilus”.
Be 5 tipo kolageno, kūnas jaučia, kad rando audinys susidarė silpnesniu, labiau neorganizuotu būdu. Tai suaktyvina αvβ3 integrinus – receptorius fibroblastų ląstelėse, kurie jaučia susilpnėjusį audinį ir reaguoja, sukuriant dar daugiau rando audinių. Šis per didelės fibrozės ciklas lemia blogėjančią inkstų funkciją ir galiausiai inkstų nepakankamumą.
Tikslaus vaisto metodas: integrino αvβ3 blokavimas
Pripažindama, kad per didelis integrino aktyvumas paskatino gyvūnų, kurių 5 tipo kolagenas, fibrozę skatino, komanda ieškojo būdo blokuoti šį kelią. Jie rado galimą sprendimą cilengitide – vaistą, kuris sutrikdo integrino signalizaciją.
Iš pradžių sukurtas kaip kovos su vėžiu terapija, cilengitidas progresavo atliekant klinikinius tyrimus ir buvo nustatyta, kad jis yra saugus, tačiau galiausiai nėra veiksmingas nuo vėžio.
Komanda nustatė, kad gyvūnų gydymas sumažėjus 5 tipo kolagenais su cilengitidu žymiai sumažino inkstų fibrozę ir sulėtino ligos progresavimą. Pažymėtina, kad jis neturėjo jokio poveikio pelėms, turinčioms normalią COL5A1 ekspresiją, pabrėždama jos, kaip tikslinės terapijos, potencialą asmenims, kuriems gresia greita ligos progresavimas.
„Tai suteikia jaudinančią galimybę pergyventi šį vaistą, kurį FDA jau laikė saugiai, kad būtų visiškai kitokia nuoroda“, – teigė Debas.
Išvadų vertimas į klinikinį taikymą
Debo komanda dabar siekia nustatyti kraujo tyrimą, skirtą įvertinti COL5A1 lygį pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga, kad nustatytų klinikinę slenkstį rizikos grupei nustatyti. Jei jis bus patvirtintas, šis biomarkeris galėtų būti naudojamas priimant sprendimus dėl gydymo, nustatant pacientus, kuriems gali būti naudingas šis tikslinis požiūris į lėtėjančią ligos progresavimą.
„Lėtinė inkstų liga suteikia daug laiko intervencijos galimybių langui. Jums reikia tikslaus medicinos metodo, kad nustatytumėte, kas greičiausiai pasireiškia pagreitinta ligos progresavimu ir jiems reikia pakaitinio inkstų terapijos“, – teigė Debas. „Mes galime naudoti paprastą kraujo testą, kad išmatuotume 5 tipo kolageno lygį ir nustatytume asmenis, kurie gali gauti naudos iš šio vaisto.”
Be lėtinės inkstų ligos, tyrėjai taip pat tiria, ar tie patys mechanizmai prisideda prie kepenų ir kraujagyslių fibrozės, kur randai yra pagrindinis ligos variklis.
Cilengitido naudojimas žmonėms nebuvo patikrintas kaip per didelis randų gydymas ir Maisto ir vaistų administracija nebuvo patvirtinta kaip saugi ir veiksminga šiam naudojimui.
Šį naują terapinį požiūrį taiko patentų paraiška, kurią UCLA technologijų plėtros grupė pateikė Kalifornijos universiteto regentų vardu.