Sėdėdama gydytojo egzaminų kambaryje, nustebau, kai ji man pasakė: „Genetika tikrai nesvarbu dėl lėtinės ligos“. Veikiau ji tęsė: „Žmogaus gyvenimo būdas, ką jie valgo ir kiek jie mankštinasi, nustato, ar serga širdies liga“.
Aš, kaip tyrėjas, tiriantis ligos genetiką, aš nevisiškai nesutinku – velioniškumo veiksniai vaidina didelę reikšmę nustatant, kas serga liga, o kas ne. Bet jie yra toli nuo visos istorijos. Po to, kai mokslininkai 2003 m. Išsiaiškino žmogaus genomą, tyrėjai sužinojo, kad genetika taip pat vaidina didelę įtaką žmogaus ligos rizikai.
Tyrimai, kuriuose pagrindinis dėmesys skiriamas ligos paveldimumo įvertinimui, tai yra, kiek genetinių skirtumų paaiškina ligos rizikos skirtumai, paprastai priskiria didelę ligos skirtumą genetikai. Atrodo, kad viso genomo mutacijos vaidina tokias ligas kaip 2 tipo diabetas, kuris yra apie 17% paveldimos, ir šizofrenija, kuri yra apie 80% paveldimos. Priešingai nei ligos, tokios kaip Tay-Sachs ar cistinė fibrozė, kai vieno geno mutacijos sukelia ligą, lėtinės ligos paprastai būna poligeninės, tai reiškia, kad jas daro įtaką daugelio genų daugelio genų mutacijos.
Kiekviena sudėtinga liga turi ir genetinių, ir aplinkos rizikos veiksnių. Dauguma tyrėjų šiuos veiksnius tiria atskirai dėl techninių iššūkių ir didelių, vienodų duomenų rinkinių trūkumo. Nors kai kurie sukūrė šių iššūkių įveikimo metodus, jie dar nebuvo pritaikyti išsamiam ligų ir aplinkos poveikio rinkiniui.
Neseniai paskelbtame tyrime mano kolegos alkų kaina ir aš sukūriau įrankius, leidžiančius panaudoti naujai prieinamus duomenų rinkinius, kad būtų galima įvertinti bendrą poveikį, kurį genetiniai ir aplinkos rizikos veiksniai turi biologijos pagrindinę ligą.
Aspirinas, genetika ir storosios žarnos vėžys
Norėdami paaiškinti, kokią įtaką genų ir aplinkos sąveika turi ligą, apsvarstykime aspirino vartojimo ir storosios žarnos vėžio pavyzdį.
2001 m. Fredo Hutchinsono vėžio tyrimų centro tyrėjai tyrė, kaip reguliariai vartojant aspiriną sumažėjo storosios žarnos vėžio rizika. Jie svarstė, ar genetinės mutacijos, sulėtėjusios, kaip greitai organizmas sugedo aspiriną - tai reiškia, kad aspirino kiekis organizme ilgiau išliks aukštai – gali padidinti vaisto apsauginį poveikį nuo storosios žarnos vėžio. Jie buvo teisūs: tik pacientams, sergantiems lėtu aspirino metabolizmu, sumažėjo storosios žarnos vėžio rizika, tai rodo, kad vaisto efektyvumas gali priklausyti nuo žmogaus genetikos.
Dėl to kyla klausimas, kaip genetika ir skirtingi aplinkos poveikio deriniai, tokie kaip paciento vartojamas vaistai, gali paveikti asmens ligos riziką ir koks efektyvus gydymas jiems. Kiek yra genetinių variantų atvejų, tiesiogiai turinčių įtakos vaisto efektyvumui?
Storosios žarnos vėžio ir aspirino genų ir aplinkos sąveika yra neįprasta. Tai apima mutaciją vienoje genomo vietoje, kuri daro didelę įtaką storosios žarnos vėžio rizikai. Per pastaruosius 25 žmogaus genetikos metus tyrėjams parodė, kad šios didelio poveikio mutacijos yra retos.
Pavyzdžiui, analizėje nustatyta, kad genetinio varianto vidutinis poveikis aukščiui yra tik 0,14 milimetrų. Vietoj to, paprastai yra šimtai variantų, kuriuos kiekvienas turi mažą, bet kaupiamąjį poveikį žmogaus ligos rizikai, todėl juos sunku rasti.
Kaip tyrėjai galėjo nustatyti šias mažas genų ir aplinkos sąveikas šimtuose genomo vietų?
Poligeninė genų ir aplinkos sąveika
Pradėjome ieškoti atvejų, kai genetiniai variantai visame genome parodė skirtingą poveikį žmogaus biologijai skirtingose aplinkose. Užuot bandę aptikti nedidelį kiekvieno genetinio varianto poveikį vienu metu, mes surinkome viso genomo duomenis, kad šie nedideli individualūs efektai taptų dideliu, viso genomo poveikiu.
Naudodamiesi JK biobanko duomenimis – didele duomenų baze, kurioje yra maždaug 500 000 žmonių genetinių ir sveikatos duomenys, mes įvertinome milijonų genetinių variantų įtaką 33 sudėtiniams bruožams ir ligoms, tokioms kaip ūgis ir astma. Mes sugrupavome žmones pagal aplinkos poveikį, pavyzdžiui, oro taršą, cigarečių rūkymą ir mitybos įpročius. Galiausiai mes sukūrėme statistinius testus, kurie ištirtų, kaip genetikos poveikis ligos rizikai ir biomarkerių lygiui skyrėsi atsižvelgiant į šias ekspozicijas.
Mes nustatėme trijų tipų genų ir aplinkos sąveiką.
Pirmiausia radome 19 kompleksinių bruožų ir aplinkos poveikio porų, kurioms įtakos turi genetiniai variantai visame genome. Pavyzdžiui, genetikos poveikis baltųjų kraujo ląstelių lygiui organizme skyrėsi nuo rūkalių ir nerūkančiųjų. Palyginus genetinių mutacijų poveikį tarp dviejų grupių, genų ir aplinkos sąveikos stiprumas rodo, kad rūkymas keičia genetikos įtaką baltųjų kraujo ląstelių skaičiui.
Antra, mes ieškojome atvejų, kai bruožo paveldimumas skiriasi priklausomai nuo aplinkos. Kitaip tariant, užuot kai kurie genetiniai variantai, turintys skirtingą poveikį skirtingoje aplinkoje, visi jie yra stipresni kai kuriose aplinkose. Pavyzdžiui, mes nustatėme, kad kūno masės indekso paveldimumas – svorio ir ūgio santykis – aktyviausiems žmonėms padidėjo 5%. Tai reiškia, kad genetika vaidina didesnį vaidmenį KMI, tuo aktyvesnis esate. Mes nustatėme 28 tokias bruožų ir aplinkos poras, įskaitant DTL cholesterolio kiekį ir alkoholio vartojimą, taip pat neurotiškumą ir savarankišką nemigą.
Trečia, mes ieškojome tam tikros genų ir aplinkos sąveikos tipo, vadinamo proporciniu arba sąnario amplifikacija. Čia genetinis poveikis auga padidėjus aplinkos poveikiui, ir atvirkščiai. Tai lemia santykinai vienodą genetinio ir aplinkos poveikio bruožui pusiausvyrą. Pavyzdžiui, didėjant paties praneštam laikui, praleistam per televiziją, padidėjo tiek genetinis, tiek aplinkos dispersija, atsižvelgiant į žmogaus juosmens ir klubo santykį. Tai greičiausiai atspindi kito elgesio, susijusio su televizija žiūrint laiką, įtaką, pavyzdžiui, sumažėjusį fizinį pratimą. Mes nustatėme 15 tokių bruožų ir aplinkos porų, įskaitant plaučių talpą ir rūkymą, gliukozės kiekį ir alkoholio vartojimą.
Mes taip pat ieškojome atvejų, kai biologinė lytis, o ne aplinkos poveikis, turėjo įtakos sąveikai su genais. Ankstesnis darbas parodė šių genų sąveikos įrodymus, ir mes radome papildomų biologinės lyties poveikio visų trijų genų ir aplinkos sąveikos pavyzdžių. Pavyzdžiui, mes nustatėme, kad neurotizmas turėjo genetinį poveikį, kuris skyrėsi tarp lyčių.
Galiausiai mes taip pat nustatėme, kad keli genų ir aplinkos sąveikos tipai gali paveikti tą patį bruožą. Pavyzdžiui, genetikos poveikis sistoliniam kraujospūdžiui kinta priklausomai nuo lyties, tai rodo, kad kai kurie genetiniai variantai turi skirtingą poveikį vyrams ir moterims.
Nauji genų ir aplinkos modeliai
Kaip mes suprantame šias atskiras genų ir aplinkos sąveikos rūšis? Mes tvirtiname, kad jie gali padėti tyrėjams geriau suprasti pagrindinius biologinius mechanizmus, sukeliančius nuo genetinės ir aplinkos rizikos iki ligos, ir tai, kaip genetiniai pokyčiai lemia žmonių rizikos skirtumus tarp žmonių.
Genai, susiję su ta pačia funkcija, veikia kartu vienete, vadinamame keliu. Pvz., Galime pasakyti, kad genai, dalyvaujantys kuriant hemą – raudonųjų kraujo kūnelių komponentą, kuris neša deguonį – yra hemo sintezės kelio dalis. Gauti hemo, cirkuliuojančio organizme, kiekiai daro įtaką kitiems biologiniams procesams, įskaitant tuos, kurie gali sukelti anemijos ir vėžio išsivystymą. Mūsų modelis rodo, kad aplinkos poveikis keičia skirtingas šių kelių dalis, o tai gali paaiškinti, kodėl mes matėme įvairių tipų genų ir aplinkos sąveiką.
Ateityje šie duomenys gali sukelti gydymą, kuris yra labiau suasmenintas atsižvelgiant į asmens genomą. Pavyzdžiui, gydytojai vieną dieną gali pasakyti, ar kažkas labiau linkęs sumažinti širdies ligų riziką vartodami svorio metimo vaistus, ar mankštindamiesi.
Mūsų rezultatai rodo, kaip tiriant genų ir aplinkos sąveiką, tyrėjams gali pasakyti ne tik apie tai, kurie genetiniai ir aplinkos veiksniai padidina jūsų ligos riziką, bet ir tai, kas suklysta kūne, kur.