Lupus yra visą gyvenimą trunkanti, dažnai skausminga ir kartais mirtina autoimuninė liga. Šiandien yra keletas gydymo būdų, išskyrus galingus steroidus, kurie gali numušti paciento imuninę sistemą – tai terapija, kuri kelia rimtų pavojų.
Geros naujienos yra tai, kad nauji ir perspektyvūs gydymo būdai yra klinikiniuose tyrimuose. Tačiau terminas „vilkligė“ paneigia faktą, kad liga turi įvairių priežasčių, o tai reiškia, kad gydymas turės būti labai individualizuotas, siekiant užtikrinti, kad kiekvienam pacientui būtų skiriamas vaistas, nukreiptas į konkrečią genetinę mutaciją, sukeliančią jo vilkligės įvairovę.
Tyrėjai tik dabar pradeda susieti specifines genetines mutacijas su vilklige sergančių pacientų pogrupiais, todėl gydytojai gali skirti gydymą tiems, kurie gaus daugiausia naudos. Kalifornijos universiteto Berklio tyrėjai naujame dokumente praneša apie dviejų pacientų, turinčių genetines mutacijas, kurios yra beveik identiškos mutacijų, kurias tyrėjai anksčiau buvo tiksliai nustatę pelių ir ląstelių linijose kaip susijusias su autoimuninėmis mutacijomis, rinkinius. liga.
Šie du genetiniai ryšiai yra tarp kelių dešimčių mutacijų, kurias UC Berkeley komanda neseniai atrado ir susiejo su vilklige, viename gene, reguliuojančiame pagrindinį įtariamąjį vilklige sergančių pacientų pogrupyje – baltymus, vadinamus rinkliavų tipo receptoriais (TLR), kurie įgalina imuninę sistemą. ląstelės atpažįsta svetimą DNR ir RNR.
Pasak tyrimo vadovo Gregory Barton, UC Berkeley molekulinės ir ląstelių biologijos profesoriaus, šių mutacijų nustatymas gali padėti gydytojams pritaikyti individualų gydymą pacientams, kuriems yra pernelyg jautrūs TLR ir ypač jautrūs TLR7 receptoriai.
„Dabar iš esmės turime žemėlapį“, – sakė Bartonas, kuris taip pat yra Howardo Hugheso medicinos instituto tyrėjas. „Ne taip, kaip visi, sergantys vilklige, turi geno mutaciją, dėl kurios pernelyg suaktyvėja TLR ir TLR7. Tačiau internete yra vaistų, kurie labai konkrečiai slopina TLR7.
„Kadangi mes nustatome vis daugiau žmonių, bus lengviau atpažinti tuos pacientus ir skirti jiems tuos vaistus. Tai daug geriau nei dabartinis vilkligės gydymo kursas, kuris yra žiaurus.”
„Tai įdomu, nes vaistas bus prieinamas per burną ir dabar yra klinikiniuose tyrimuose“, – sakė Victoria Rael, UC Berkeley absolventė, kuri kartu su kolega absolventu Julianu Yano yra pirmoji šio straipsnio autorė.
Genetinių ekranų rezultatai ir išsami informacija apie pacientų mutacijas buvo paskelbti Eksperimentinės medicinos žurnalas.
Problema atpažinti save
Autoimuninės ligos, kurios svyruoja nuo reumatoidinio artrito ir Krono ligos iki sklerodermijos ir daugelio skydliaukės ligų, atsiranda dėl imuninės sistemos atakų prieš paties organizmo ląsteles, kurios naikina normalius sveikus audinius.
Daugelis tyrimų susiejo mažiausiai dviejų tipų autoimunines ligas, vilkligę ir psoriazę, su TLR, kurios yra įgimtos imuninės sistemos dalis, kuri iš pradžių aptinka svetimus įsibrovėjus, tokius kaip virusai ir bakterijos, ir skatina pirmąją atakos liniją. Paprastai TLR yra subtiliai sureguliuoti taip, kad reaguotų tik į svetimą DNR ir RNR, tačiau jei šis derinimas išjungtas, jie gali reaguoti į paties organizmo nukleino rūgštis ir su nukleino rūgštimis susijusius baltymus, kurie atrodo panašiai kaip patogenų.
Šią autoimuninę reakciją daro tokia mirtina, kad TLR taip pat suaktyvina organizmo antrosios linijos gynybą, galingesnį adaptyvųjį imuninį atsaką, mobilizuoja T ir B ląsteles, makrofagus ir kitas ląsteles. Tada šios ląstelės surengia ilgalaikį puolimą, kuris sunaikina sveikus kūno audinius ir sukelia lėtinį uždegimą.
Pavyzdžiui, dažniausia forma, sisteminė raudonoji vilkligė (SRV), iš pradžių pasireiškia odos bėrimais, ypač drugelio formos bėrimais ant veido, bet vėliau sąnarių, raumenų, organų ir odos pažeidimu, sukeliančiu skausmą ir. nuovargis. Tai dažniausiai pastebima moterims, dažnai prasidedant paaugliams. Apskritai, vilkligė yra du ar tris kartus labiau paplitusi tarp daugelio etninių ir rasinių mažumų grupių moterų nei tarp baltųjų moterų.
„Manome, kad sistema veikia taip, kad jei nukleorūgštys ras šiuos receptorius, greičiausiai jie bus iš viruso“, – sakė Bartonas. „Tačiau kai kuriems žmonėms receptorius reaguoja labiau, todėl dabar savaiminių nukleino rūgščių lygiai, kurie kitu atveju normaliam žmogui nestimuliuotų receptorių, aktyvina receptorių. Manome, kad vienas iš būdų, kaip šios mutacijos veikia, yra tai, kad jie gamina tokį savarankiškų nukleino rūgščių kiekį, kuris paprastai nebūtų stimuliuojantis, stimuliuojantis.
Bartonas ir jo kolegos iš laboratorijos tyrė netinkamai reguliuojamų TLR vaidmenį sergant vilklige, ypač vieną iš pagrindinių juos reguliuojančių baltymų: UNC93B1 arba UNC. Prieš keletą metų jo laboratorijos doktorantų ir magistrantūros studentų komanda ląstelių kultūroje patikrino daugiau nei 100 genetinių UNC geno mutacijų, kad išsiaiškintų, kurios iš jų per daug stimuliuoja TLR ir būtų tinkami tolesnių tyrimų tikslai.
Nors jie paskelbė kai kurias detales ankstesniuose dokumentuose, jie nepaskelbė viso sąrašo, nes atrodė, kad buvo mažai prasmės – beveik nebuvo duomenų apie vilkligės pacientų genomo sekas, kurias būtų galima palyginti su mutacijomis, kurios per daug stimuliavo TLR.
Tačiau pastaraisiais metais tai pasikeitė dėl sumažėjusių genomo sekos nustatymo išlaidų. Taip Bartoną rado jaunos mergaitės, sergančios sunkia autoimunine liga, mama. Jos dukters DNR buvo sekvenuota ir parodė mutaciją UNC regione, kurį Bartono komanda pažymėjo ankstesniame dokumente.
Lupus šeimoje
Rael ir bakalauras Madeleine Weiss naudojo tą patį ląstelių kultūros atrankos metodą, kad išbandytų naują jaunos mergaitės mutaciją ir nustatė, kad ji turi per daug stimuliuojantį poveikį, panašų į kitų mutacijų poveikį toje UNC geno srityje. Keista, kad pacientė turėjo genetinę mutaciją tik viename iš dviejų UNC alelių, o tai reiškia, kad ji turėjo vieną normalų UNC geną, tačiau ji vis tiek patyrė sunkių autoimuninių simptomų.
Bartonas ir jo komanda taip pat bendravo su penkių asmenų šeima, sergančia vilklige. Visi turėjo mutacijas viename UNC alelyje kitoje UNC baltymo srityje, kurią Bartono komanda anksčiau nustatė. Ši mutacija, patikrinta ląstelių linijose, taip pat sukėlė pernelyg aktyvius TLR.
„Mes skeptiškai žiūrėjome, kad tik vienos geno kopijos pakaktų ligai sukelti“, – sakė Raelis. „Tik tada, kai įdėjome pacientų mutacijas į ląstelių linijas ir pamatėme, kad jos sukėlė labai įtikinamą TLR hiperreagavimą, supratome, kad jų gali pakakti sukelti ligą.
Tada Raelis ir Yano pakartojo anksčiau laboratorijoje atliktą atrankos darbą ir patvirtino, kad 32 skirtingos UNC geno mutacijos – maždaug trečdalis ištirtų mutacijų – padidino TLR7 jautrumą nukleino rūgštims bent du kartus. Maždaug dar penki mutantai padidino TLR7 jautrumą, bet mažesniu laipsniu.
Prieš šiuos ekranus tik dvi UNC baltymo mutacijos buvo susijusios su padidėjusiu TLR7 jautrumu pelėms, nors per pastaruosius du mėnesius buvo pranešta apie dar tris žmogaus mutacijas.
Bartonas tikisi, kad paskelbę visą TLR padidėjusio jautrumo mutacijų sąrašą, gydytojai galės nustatyti kitus vilkligės pacientus, kuriems dabar klinikiniuose tyrimuose galėtų būti naudingi vaistai nuo TLR. Atrodo, kad vienas vaistas, M5049 arba Enpatoran, veikia užfiksuodamas du žmogaus receptorius – TLR7 ir TLR8, ir neleidžia jiems prisijungti prie nukleino rūgščių.
Rael, Yano ir kiti Bartono laboratorijos nariai toliau tiria, kaip šios unikalios UNC mutacijos veikia paciento ligos pasireiškimą. Jie atkūrė šių pacientų mutacijas pelėse, kad galėtų modeliuoti žmogaus vilkligę.
„Naudodami pelių modelius galite pradėti galvoti apie tai, kaip, nors mutacijos yra tame pačiame baltyme, skirtingi TLR reguliavimo mechanizmai suyra, kurios imuninės ląstelės dėl to suaktyvėja ir kaip tai gali sukelti simptomų skirtumus. pacientų kenčia“, – sakė Raelis.
Laboratorija taip pat bando suprasti, kaip UNC derina TLR, o tai gali būti reguliuojant TLR skaičių ir išdėstymą imuninėse ląstelėse. Daugiau TLR gali padaryti žmogų jautresnį mažam organizme cirkuliuojančių savaiminių nukleino rūgščių skaičiui.
„UNC93B1 yra svarbus norint pasiekti receptorius ten, kur jie gali veikti, tačiau taip pat svarbu juos reguliuoti, kai jie ten patenka“, – sakė Bartonas. „Baltymai yra labai barokinis būdas bandyti priimti sprendimus, ar nukleorūgštis, kurią ką tik susiejote su TLR, yra iš viruso, ar iš vienos iš jūsų ląstelių.”
Jis tikisi, kad gydytojai įtrauks šį geną į su vilklige susijusių genų sąrašą, „taigi, jei jie pamatys tokią mutaciją, net heterozigotinę mutaciją, jie tirs toliau“.
Kiti vyresnieji straipsnio autoriai yra Bo Liu iš Kinijos mokslų akademijos Šanchajuje ir Olivia Majer iš Max Planck infekcijų biologijos instituto Berlyne, Vokietijoje. Tarp bendraautorių taip pat yra gydytojai iš UC San Francisco, Stanfordo universiteto ir ligoninių Misūryje, Šiaurės Karolinoje ir Vašingtone.