Sukurtos plazmos ląstelės rodo ilgalaikį antileukeminį aktyvumą pelėms

Sukurtos plazmos ląstelės rodo ilgalaikį antileukeminį aktyvumą pelėms

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Tyrėjai pirmą kartą parodė, kad žmogaus plazmos B ląstelės gali būti naudojamos ligoms, ypač leukemijai, gydyti humanizuotuose gyvūnų modeliuose. Rezultatai žymi pagrindinį žingsnį įgyvendinant ePC kaip vėžio, autoimuninių sutrikimų ir baltymų trūkumo sutrikimų gydymo priemones. Rezultatai paskelbti žurnale liepos 2 d Molekulinė terapija.

„Tikimės, kad šis koncepcijos įrodymo tyrimas yra pirmasis iš daugelio inžinerinių plazmos B ląstelių pritaikymo būdų ir galiausiai paskatins vieną kartą gydyti“, – sako vyresnysis tyrimo autorius Richardas Jamesas iš Sietlo vaikų tyrimų instituto. „Kadangi sukurtos plazmos B ląstelės gali gyventi labai ilgai, ilgiau nei 10 metų, jos gali būti naudojamos kaip ilgalaikis daugelio biologinių vaistų šaltinis.

Imunoterapija, kuri įdarbina citotoksines T ląsteles, kad sunaikintų vėžio ląsteles, pvz., Bispecifinius antikūnus, pagerino pacientų, sergančių B ląstelių ūmine limfoblastine leukemija (B-ALL), išgyvenamumą.

Blinatumomabas yra bispecifinis antikūnas, kuris 2014 m. gavo FDA patvirtinimą pacientams, sergantiems recidyvuojančia / atsparia B-ŪLL, gydyti, tačiau blinatumomabo apribojimas yra tas, kad norint išlaikyti aktyvumą, reikia nuolat infuzuoti dideles dozes į veną. Šis intensyvus režimas kelia iššūkių pacientams, nes dažnas maišelio keitimas pasirodo nepatogus, o naudojant prievadus padidėja infekcijos rizika.

„Bispecifinis neimunoglobulino gydymas kelia stabilumo problemų pacientams, todėl reikia trijų 20 dienų pastovios infuzijos kursų“, – sako Jamesas. „Patobulinti vaistų tiekimo metodai bispecifiniams antikūnams, tokiems kaip blinatumomabas, gali pagerinti paciento laikymąsi ir sustiprinti gydymo veiksmingumą.”

„Manome, kad pirmasis inžinerinių plazmos B ląstelių panaudojimas bus vaistų, kuriuos pacientams sunku vartoti, gamyba“, – sako Jamesas. „Šiame tyrime norėjome įrodyti sukurtų B ląstelių terapijų koncepciją ir veiksmingumą.”

Siekdami šio tikslo, Jamesas ir jo komanda sukūrė genų redagavimo strategiją, skirtą generuoti ePC, kurie gamina didelius kiekius bispecifinių, skirtų B-ALL arba ūminei mieloidinei leukemijai. Bendri rezultatai parodė, kad ePC, išskiriantys bispecifines medžiagas, gali skatinti T ląstelių sukeltą pirminių žmogaus ląstelių ir žmogaus leukeminių ląstelių linijų žudymą.

„Vienas iššūkis, su kuriuo susidūrėme, buvo tai, kad bispecifiniai antikūnai, naudojami naviko ląstelėms naikinti, taip pat gali susieti su inžinerinėmis plazmos B ląstelėmis, nes jos ekspresuoja tą patį tikslinį baltymą“, – sako Jamesas.

„Siekdami įveikti šį iššūkį, gamindami inžinerines ląsteles pašalinome antikūno taikinį CD19. Buvome nustebinti, kad CD19 ištrynimas netrukdė gaminti inžinerijos būdu sukurtų plazmos B ląstelių.”

Be to, tyrėjai išsiaiškino, kad plazmos ląstelės, išskiriančios anti-CD19 bispecifinius antikūnus, sukėlė priešnavikinį aktyvumą, kaip įrodyta naudojant ūminės limfoblastinės leukemijos pacientų gautus ksenografus imunodeficitinėms pelėms, kartu persodintoms autologinėmis T ląstelėmis. Pažymėtina, kad pastovi anti-CD19 bispecifinių savybių koncentracija serume praėjus vienam mėnesiui po ląstelių pristatymo ir naviko likvidavimo buvo panaši į tą, kuri buvo stebima pacientams, gydomiems nuolatine blinatumomabo infuzija.

Remdamiesi rezultatais, mokslininkai siūlo, kad ePC strategijos galėtų padidinti funkcinį bispecifinių savybių pusinės eliminacijos periodą pacientams, sergantiems ūmine leukemija ir kitomis ligomis, kai gydymo pusinės eliminacijos laikas yra ribotas arba kai vietinis plazmos ląstelių tiekimas galėtų padidinti terapinį veiksmingumą.

Rezultatai rodo, kad ilgalaikį kliniškai reikšmingą bispecifinių ir galbūt kitų biologinių medžiagų kiekį galima pasiekti vieną kartą vartojant ePC. Tvirtas bispecifiškumo lygis, pasiektas naudojant ePC, yra palankesnis už tuos, kuriuos stebi kiti bispecifinius išskiriantys ląstelių produktai, įskaitant makrofagus ir T ląsteles.

Pasak autorių, šios išvados palaiko tolesnį ePC plėtojimą, skirtą naudoti kaip patvarią tiekimo sistemą ūminėms leukemijoms ir galbūt kitoms vėžio formoms gydyti.

„Mes sukūrėme inžinerines plazmos B ląsteles, galinčias nuolat gaminti bispecifinius antikūnus per visą gydymo laikotarpį po vienos injekcijos”, – sako Jamesas. „Šios ląstelės veiksmingai pašalino navikus panašiu mastu, kaip ir klinikiniai vaistai. Svarbiausia yra tai, kad inžinerijos būdu sukurtos plazmos B ląstelės gali užtikrinti ilgalaikę vaistų gamybą in vivo.”

Tačiau kliniškai naudojami ePC bispecifiniai preparatai turi būti kruopščiai įvertinti dėl kelių galimų toksinių poveikių. Nuolatinis tikslinis, ne naviko toksiškumas normalioms pašalinėms B ląstelėms yra dažnas pacientams, vartojantiems B ląsteles nukreiptus vaistus.

„Be to, gydant B ląstelių piktybinius navikus, gali būti sunku sukurti paties paciento B ląsteles, kurios būtų naudojamos kaip terapija, nes yra rizika, kad kai kurios B ląstelės bus vėžinės“, – sako Jamesas.

„Mes neišbandėme, ar galime naudoti kito žmogaus B ląsteles bispecifiniams antikūnams gaminti. Tikėtina, kad reikės atlikti tyrimus su tokiais alogeniniais produktais, kad šis specifinis gydymas būtų naudojamas B ląstelių vėžiui gydyti.”

Kaip pažymėjo autoriai, norint visiškai suprasti ePC aktyvumą, ilgaamžiškumą ir audinių lokalizaciją, reikalingi tolesni humanizuotų pelių ir nežmoginių primatų tyrimai.

„Trumpuoju laikotarpiu planuojame išbandyti, ar inžinerijos būdu sukurtos plazmos B ląstelės, gaminančios bispecifinius antikūnus, yra veiksmingos gydant kitas B ląstelių sukeliamas ligas, įskaitant autoimunitetą. Iš pradžių šie tyrimai bus atliekami su gyvūnų modeliais. Be to, kuriame inžinerinę plazmos B ląsteles. ląsteles gaminti kitus terapinius vaistus, pvz., tuos, kurių reikia baltymų trūkumo ligoms, tokioms kaip hemofilija.

„Galiausiai mes tiriame papildomas inžinerinių B ląstelių pritaikymo galimybes, įskaitant kitų imuninių ląstelių modifikavimą, siekiant sustiprinti arba slopinti imuninę sistemą.”