Ryžių universiteto, Bayloro medicinos koledžo ir Teksaso vaikų ligoninės Jano ir Dano Duncano neurologinių tyrimų instituto (NRI) bendradarbiavimas sukėlė proveržį, kaip studijuoti ir klasifikuoti sudėtingas ligas.
Naujas metodas, vadinamas priežastiniu šerdimi, suteikia tyrėjams galingą būdą aptikti paslėptus genetinius vairuotojus ir pogrupius pacientus dėl tikrų jų ligų biologinių priežasčių, naudojant naujas tyrimuose sukurtas skaičiavimo priemones, sudarydamas kelią į pagrindinę personalizuotos genetinės medicinos pažangą. Tyrimas paskelbtas Amerikos žmogaus genetikos žurnalas.
Sudėtingos ligos, tokios kaip Parkinsono ir krūties vėžys, ir tokios ligos kaip aukštas cholesterolis, nėra vienodos visiems, kurie juos turi. Nors pacientai gali turėti tą pačią diagnozę, kelias, kuris juos vedė, gali smarkiai skirtis; Kai kuriuos atvejus gali sukelti bendras tūkstančių bendrų genetinių pokyčių poveikis, o kitus gali lemti viena reta, kenksminga svarbaus geno mutacija. Iki šiol didelio masto genetiniai tyrimai buvo linkę sulieti šiuos skirtumus, vidutiniškai padidindami genetinį poveikį visiems pacientams.
„Ne visi, sergantys sudėtinga liga, patenka į tą patį kelią“, – sakė pagrindinis autorius Chadas Shawas, statistikas, turintis bendrus susitikimus „Rice and Baylor“ ir NRI fakulteto narys. Shaw taip pat yra „Rice's Data“ direktorius žinių laboratorijai.
„Priežastinis šerdis yra skirtas aptikti tuos skirtumus ir suskirstyti pacientus į tikslesnius, biologiškai prasmingus pogrupius. Tai yra pagrindinis žingsnis link tikrai suasmenintos genetinės medicinos.”
Žingsnis yra naujas priežastinės analizės metodikos, kuri yra statistikos mokslo sritis, kurią Shaw moko ryžiuose, pratęsimas.
Priežastinis pasukimas pasitelkia tai, kas vadinama poligeniniu rizikos balu (PRS), o tai yra daugelio įprastų genetinių variantų ir tyrėjų bendro poveikio santrauka apie daugelį ligų. PRS veikia kaip „pasukimas“, pagal kurį metodas patikrina kitas galimybes, tokias kaip reti, kenksmingi DNR pokyčiai, žinomi kaip reti variantai.
Jei retas variantas kai kuriems žmonėms iš tikrųjų sukelia ligą, tada tarp pacientų, sergančių šia liga, tie, kurie turi variantą, paprastai turi mažesnį PRS skaičių nei tie, kurie to nedaro (nes pats retas variantas suteikia galimybę susirgti ligomis). Priežastinis šerdies pasukimas formalizuoja šią koncepciją į griežtą statistinį testą, kuris gali nustatyti šiuos reto variantus nukreiptus pogrupius ir įvertinti jų efekto dydį.
Skirtingai nuo tradicinių genomo asociacijos tyrimų, kuriems reikalingi dideli paciento ir kontrolinių duomenų rinkiniai, priežastinis šerdesis gali veikti tik projektuojamais atvejais-pranašumas realaus pasaulio aplinkoje, kai sveikų kontrolinių mėginių gali būti nepasiekiami, pavyzdžiui, retame potipiuose, tam tikruose klinikiniuose tyrimuose ar neigiamų vaistų reakcijų tyrimuose. Komanda taip pat sukūrė apsaugos priemones nuo klaidinančių veiksnių, tokių kaip protėviai, užtikrindama metodo patikimumą įvairiose populiacijose.
Naudodamiesi JK biobanko duomenimis, į kuriuos įeina daugiau nei pusės milijono savanorių genetinė ir sveikatos informacija, tyrėjai patvirtino metodą trijose gerai ištirtų genų-ligų porų: LDLR variantai žmonėms, turintiems labai aukštą MTL cholesterolio (hipercholesterolemiją); BRCA1 variantai krūties vėžiui; ir GBA1 variantai, sergantys Parkinsono liga.
Kiekvienu atveju priežastinis posūkis nustatė aiškius signalus, atitinkančius žinomą biologiją – pagrįstus įrodymais, kad šis metodas veikia taip, kaip numatyta. Kryžminių ligų testai (pvz., Ieškant GBA1 poveikio sergant krūties vėžiu) neparodė jokių signalų, o nekenksmingi „sinoniminiai“ variantai neturėjo klaidingų teigiamų dalykų.
Komanda nuėjo toliau Parkinsono bandymuose, taikydama požiūrį į lizosomų laikymo kelią, kuris yra genų grupė, susijusi su ląstelių atliekų perdirbimu. Jie nustatė, kad pacientams, kuriems yra sunkesnė retų variantų našta šiame kelyje, buvo linkę turėti mažesnį PRS skaičių, o tai rodo, kad kelis retas smūgius galima sujungti, kad būtų sukurtas alternatyvus kelias į ligą.
„Toks pogrupio aptikimas keičia žaidimą“, – teigė Shaw. „Tai atveria duris į klinikinius tyrimus ir įrankius, kurie gali suderinti pacientus su gydymo metodais, atsižvelgiant į faktinį jų ligos mechanizmą, o ne tik į ligos pavadinimą.”
Asmeninės medicinos padariniai yra tolimi. Atskleisdama genetinius „maršrutus“ į ligą, priežastinis šerdesis galėtų pagerinti genetinių tyrimų strategijas, padėdamas gydytojams nuspręsti, kas turėtų būti patikrintas dėl konkrečių retų mutacijų. Tai taip pat galėtų sudaryti sąlygas tikslingesniems klinikiniams tyrimams, daugiausia dėmesio skiriant pacientams, kurie dažniausiai reaguoja į tam tikrą terapiją. Dar daugiau, tai suteikia pagrindą pacientams klasifikuoti pagal mechanizmą, o ne tik simptomus, paruošti kelią specifiniam mechanizmui.
„Suasmenintos medicinos kiekvienam pacientui bus grindžiamas išsamus genomo sekos nustatymas, tačiau sveikatos priežiūros paslaugų teikėjams sunku suprasti, nes kiekvieno asmens genome yra daugiau nei 5 milijonai variantų“, – sakė dr. John Belmont, Baylor Medicinos koledžo molekulinės ir žmogaus genetikos profesorius ir vienas iš popieriaus autorių.
„Dabartinės interpretacijos darbo eigos yra pagrįstos taisyklėmis, nekalibruojami ir nesukelia paciento lygio priežastinių tikimybių. Priežastinė analizė, pabrėžiant intervencijų poveikį, yra idealus medicininių sprendimų priėmimui. Dr. Shaw naujas darbas yra naujas žingsnis, siekiant oficialiai integruoti tiek klinikinę, tiek populiacijos kohortą. Visas klinikinis ir populiacijos kohortas.
„Dauguma genetinių žmonių ligos tyrimų sutelkė dėmesį tik į įprastus ar retus genetinius variacijas-DNR kodekso keitimas“,-sakė bendraautorius dr. Joshua Shulmanas, neurologijos, neuromokslo ir molekulinės bei žmogaus genetikos profesorius bei NRI bendras direktorius.
„Dr Shaw komanda sukūrė elegantišką statistinį modelį, kuris padeda suvienodinti šiuos metodus, leidžiančius atlikti galingesnę, integruotą analizę. Džiaugiamės galėdami panaudoti šią strategiją, norėdami atrasti naujus Alzheimerio ir Parkinsono ligos genetinių rizikos veiksnius.”
Tyrėjai sako, kad įsivaizduoja būsimas programas, viršijančias genetiką. Vietoj PRS šerdesis gali būti bet kuris nusistovėjęs ligos variklis – pavyzdžiui, aplinkos poveikis, biomarkeris ar net vaizdavimo savybė, pavyzdžiui, sukuria universalų atradimo variklį kelioms medicinos šakoms.
„Asmeninei medicinoje reikia struktūros“, – teigė Shaw. „Mes sukūrėme aiškų, išbandytą būdą, kaip atsižvelgti į genetinę ligos įvairovę. Tai įrankis, kurį šiandien galime naudoti dideliuose duomenų rinkiniuose, ir tokį, kurį rytoj galime prisitaikyti prie klinikos.”
Šis bendradarbiavimo tyrimas apėmė CJ Williamsą „Genetics & Genomics Services Inc“; Taotao Tan Baylor; ir Danielis Illera ir Nicholas Di Rice.