Retto sindromas yra su X chromosoma susijęs neurologinio vystymosi sutrikimas; tai gali sukelti koordinacijos, mobilumo, gebėjimo kalbėti ir rankų naudojimo praradimą, be kitų simptomų. Sindromą paprastai sukelia MECP2 geno mutacijos.
Whitehead instituto steigėjo Rudolfo Jaenischo laboratorijos mokslininkai daugelį metų tyrinėjo Retto sindromą, siekdami suprasti biologinius mechanizmus, sukeliančius ligos simptomus, ir nustatyti galimus gydymo ar gydymo būdus.
Jaenisch ir jo kolegos įgijo daug įžvalgų apie Retto sindromo biologiją ir sukūrė įrankius, kurie gali išgelbėti neuronus nuo Retto sindromo simptomų laboratoriniuose modeliuose. Tačiau daug apie Retto sindromo biologiją lieka nežinoma.
Nauji Jaenisch ir postdoc Danielle Tomasello tyrimai sutelkti į nepakankamai ištirtą klausimą: kaip Retto sindromas veikia žmogaus smegenų ląstelių tipus, išskyrus neuronus. Tiksliau, Tomasello ištyrė Retto sindromo poveikį astrocitams – smegenų ląstelių tipui, palaikančiam neuronus ir aprūpinančius juos energija.
Kūrinys, paskelbtas m Mokslinės ataskaitosišsamiai aprašomi Rett sindromo astrocitų pokyčiai, ypač susiję su jų mitochondrijomis, ir parodo, kaip šie pokyčiai tiesiogiai veikia neuronus. Išvados suteikia naują pagrindą mąstyti apie Retto sindromą ir galimas naujas gydymo galimybes.
„Atsižvelgiant į Retto sindromą iš kitos perspektyvos, šis projektas praplečia mūsų supratimą apie daugialypę ir iki šiol nepagydomą ligą“, – sako Jaenisch, kuris taip pat yra Masačusetso technologijos instituto biologijos profesorius.
Energijos metabolizmas sergant Rett sindromu
Mitochondrijos yra organelės, generuojančios energiją, kurią ląstelės naudoja savo funkcijoms atlikti, o mitochondrijų disfunkcija buvo žinoma sergant Rett sindromu. Jaenisch ir Tomasello nustatė, kad astrocitų mitochondrijos yra ypač paveiktos, net labiau nei neuronų mitochondrijos.
Tomasello užaugino iš žmogaus kamieninių ląstelių gautus astrocitus 2D kultūrose, taip pat išaugino 3D organoidus: mini į smegenis panašius audinius, kuriuose yra kelių tipų ląstelių, kurių struktūra panaši į tikrąją smegenų anatomiją. Šis metodas leido Tomasello naudoti žmogaus ląsteles, o ne gyvūnų modelį, ir ištirti, kaip ląstelės elgiasi į smegenis panašioje aplinkoje.
Kai mokslininkai stebėjo Retto astrocitus, auginamus tokiomis sąlygomis, jie nustatė, kad mitochondrijos buvo netinkamos formos. Jie buvo trumpi, maži apskritimai, o ne dideli, ilgi ovalai. Papildomi tyrimai parodė, kad mitochondrijos patiria stresą ir negali generuoti pakankamai energijos per savo įprastus procesus.
Kadangi mitochondrijos neturėjo pakankamai tipiškų baltymų, kuriuos jie naudoja energijai gaminti, jie pradėjo skaidyti ląsteles tiekiamų baltymų – aminorūgščių – statybinių blokų, kad dalys kompensuotų trūkstamą medžiagą. Be to, mokslininkai pastebėjo, kad daugėja reaktyvių deguonies rūšių, šalutinių mitochondrijų metabolizmo produktų, kurie yra toksiški ląstelei.
Kiti eksperimentai parodė, kad ląstelės bando kompensuoti šį mitochondrijų stresą didindamos mitochondrijų genų transkripciją. Pavyzdžiui, Tomasello nustatė, kad DNR regionai, vadinami promotoriais, kurie gali padidinti pagrindinių mitochondrijų genų ekspresiją, buvo atviresni ląstelei naudoti Rett astrocituose. Kartu šie radiniai parodo rimtą mitochondrijų disfunkciją Rett astrocituose.
Nors Rett neuronų mitochondrijos neturėjo tokių rimtų defektų, astrocitai ir neuronai yra glaudžiai susiję. Neuronai ne tik pasikliauja astrocitais, kad aprūpintų juos energija, jie netgi priima mitochondrijas iš astrocitų, kad galėtų naudoti sau.
Jaenisch ir Tomasello nustatė, kad neuronai disfunkcines mitochondrijas iš Rett astrocitų paima greičiau nei mitochondrijas iš nepaveiktų astrocitų. Tai reiškia, kad Retto sindromo poveikis astrocitams turi tiesioginį poveikį neuronams: disfunkcinės astrocitų mitochondrijos patenka į neuronus, kur padaro žalą.
Tomasello paėmė mitochondrijas iš Rett astrocitų ir padėjo jas tiek ant sveikų, tiek ant Rett neuronų. Bet kuriuo atveju neuronai paėmė daug disfunkcinių mitochondrijų ir tada patyrė didelių problemų.
Neuronai pateko į pernelyg jaudinamą būseną, kuri galiausiai yra toksiška smegenims. Neuronuose taip pat buvo daugiau reaktyviųjų deguonies rūšių, toksiškų šalutinių mitochondrijų metabolizmo produktų, kurie gali sukelti didelę žalą. Šis poveikis pasireiškė net ir šiaip sveikuose neuronuose, kuriuose nebuvo Rett sukeliančios MECP2 mutacijos.
„Tai rodo, kad norėdami suprasti Retto sindromą, turime pažvelgti ne tik į tai, kas vyksta neuronuose, į kitus ląstelių tipus”, – sako Tomasello.
Sužinojus apie astrocitų vaidmenį sergant Retto sindromu, gali atsirasti naujų gydymo būdų. Tyrėjai nustatė, kad sveikų mitochondrijų aprūpinimas paveiktais astrocitais padėjo jiems atkurti normalią mitochondrijų funkciją.
Tai rodo Tomasello, kad viena iš būsimų Rett sindromo gydymo galimybių gali būti kažkas, kas nukreipta į mitochondrijas arba tiekia papildomas mitochondrijas per kraują.
Kartu šios įžvalgos ir jų galimos medicininės pasekmės parodo, kaip svarbu plačiau pažvelgti į pagrindinę ligos biologiją.