Neuroendokrininiai navikai, įskaitant smulkialąstelinį plaučių vėžį ir neuroendokrininį prostatos vėžį, yra labai agresyvūs ir gali išplisti. Tačiau daugeliui žmonių išsivysto atsparumas kelioms galimoms gydymo galimybėms, todėl pacientų rezultatai būna prasti. Todėl mokslininkai siekia sukurti naujus terapinius metodus, orientuotus į ligai būdingus šių navikų molekulinius mechanizmus.
Straipsnyje, paskelbtame m Molekulinė terapija – nukleorūgštysOsakos universiteto mokslininkų komanda aprašo strategiją, nukreiptą į vieną tokį mechanizmą, vadinamą RNR sujungimu.
RNR sujungimas yra procesas, kurio metu ląstelės pašalina tam tikras RNR (mRNR) molekulių dalis. Tai gamina subrendusią mRNR, kurioje yra nurodymai, kaip pagaminti baltymą konkrečiam genui. Kadangi neteisingas RNR sujungimas gali sukelti disfunkcinius arba pernelyg aktyvius baltymus, šis procesas gali labai prisidėti prie ligos vystymosi.
Komanda sutelkė dėmesį į baltymą, pavadintą RE1 slopinančiu transkripcijos faktoriumi (REST), kuris paprastai slopina tam tikrus genus, palaikančius neuroendokrininius fenotipus. Įdomu tai, kad nenormaliai susijungusi REST mRNR forma yra išreiškiama dideliu kiekiu neuroendokrininiuose navikuose.
„Neteisingai sujungus REST mRNR, susidaręs baltymas gali prarasti savo funkciją, o tai gali sukelti neuroendokrininio vėžio vystymąsi“, – sako Keishiro Mishima, pagrindinis tyrimo autorius. „Mūsų grupė siekė sukurti molekulinį metodą, kuris galėtų būti naudojamas ištaisyti REST sujungimo modelius.”
Komanda naudojo molekules, vadinamas amido tiltais sujungtais nukleorūgščių pagrindu sujungimo perjungimo oligonukleotidais (SSO). Šie SSO buvo sukurti sąveikauti su tam tikra REST mRNR molekulės dalimi, leidžiančia jai susijungti į normalią formą.
Tyrėjai implantavo neuroendokrinines vėžio ląsteles po laboratorinių pelių oda, kad susidarytų navikai. Tada jie suleido pelėms į pilvą fiziologinio tirpalo arba SSO, stebėjo naviko augimą ir paėmė kraujo mėginius.
„Mes ištyrėme tam tikrų biocheminių žymenų lygius pelių serumo mėginiuose, kad įsitikintume, jog gydymas SSO nesukelia toksinio poveikio kepenims“, – aiškina Masahito Shimojo, vyresnysis autorius. „Lygiagrečiai mes apdorojome neuroendokrininių vėžio ląstelių linijas kultūroje su SSO, kad gautume in vitro duomenis, patvirtinančius mūsų in vivo išvadas.
Gydymas REST SSO sukėlė daug mažiau gyvybingų vėžio ląstelių nei kontrolinis gydymas. Be to, pelėms, kurioms buvo suleista REST SSO, buvo pastebėtas žymiai sumažėjęs naviko dydis. Tada komanda atliko tolesnę molekulinę analizę, kad ištirtų genų, kuriuos REST paprastai slopina normaliomis sąlygomis, ekspresijos modelius.
„Po gydymo REST kontroliuojami genų ekspresijos lygiai žymiai sumažėjo SSO gydytų navikų, palyginti su kontroliniais navikais”, – sako Shimojo. „Tai parodė, kad SSO skatino REST funkcijos atkūrimą.”
Apskritai tyrimas rodo, kad šis unikalus ir naujas terapinis metodas žada sunkiai įveikiamus neuroendokrininius vėžius.