Tiksliai suprantant, kaip psichodelinės skatina naujus ryšius smegenyse, labai svarbu sukurti tikslines, ne hallucinogenines terapijas, galinčias gydyti neurodegeneracines ir neuropsichiatrines ligas. Norėdami tai pasiekti, tyrėjai nubraižo biocheminius kelius, susijusius tiek su neuroplastiškumu, tiek haliucinacijomis.
Naujuose Kalifornijos universiteto Daviso tyrimuose tyrėjai nustatė, kad ne hallucinogeninės psichodelinių vaistų versijos skatina neuroplastiškumą tuo pačiu biocheminiu keliu, kaip ir psichodelinė. Tačiau, skirtingai nei psichodeliniai vaistai, jie neaktyvina genų, kurie ilgai manė, kad yra pagrindiniai šio proceso dalyviai.
Tyrimas, paskelbtas rugpjūčio 4 d Gamtos neuromokslaspalygino biocheminius kelius, suaktyvintus haliucinogeninio junginio 5-Meo-DMT ir jo ne hallukinogeninio analoginio tabernanthalogo (TBG).
„Vyraujanti hipotezė šioje srityje buvo ta, kad psichodelikai skatina neuroplastiškumą, sukeldami šį didelį glutamato sprogimą smegenyse, kuris vėliau įjungia tarpinius ankstyvuosius genus“, – sakė Davidas E. Olsonas, UC Davis psichodelinės ir neuroterapijos instituto direktorius bei chemijos profesorius ir biochemijos bei molekulinio vaisto instituto UC Davis. „Dabar mes žinome, kad ne hallukinogeniniai junginiai, tokie kaip TBG, gali skatinti neuroplastiškumą, nesukeldami gliutamato sprogimo ar tiesioginio ankstyvojo genų aktyvacijos.”
„Šis darbas meta iššūkį dabartinei šios srities dogmai“,-sakė Johnas A. Gray, tyrimo bendraautorius ir Psichodelinės ir neuroterapijos instituto asocijuotasis direktorius, taip pat UC Daviso Neuromokslo centro profesorius.
Komanda nustatė, kad TBG skatina neuroplastiškumą, aktyvindama tą patį psichodelinį receptorių kaip ir 5-Meo-DMT, tačiau skirtumas yra aktyvacijos mastas.
Tyrėjai taip pat pateikia pirmuosius tiesioginius įrodymus, kad ne hallucinogeninis psichodelinis analogas, pavyzdžiui, TBG, sukelia ilgalaikį antidepresantą panašų poveikį, augant dendritiniams stuburams smegenų priekinėje žievėje.
Po biocheminio srauto
Naudodama farmakologines ir genetines priemones graužikams, komanda nustatė, kad tiek TBG, tiek 5-Meo-DMT skatino žievės neuroplastiškumą, aktyvuodama serotonino 2A receptorius (5-HT2A). Tada abu vaistai paskatino tų pačių receptorių ir baltymų aktyvaciją, įskaitant TRKB, mTOR ir AMPA.
Tai reiškia, kad nepaisant to, kad TBG yra ne hallucinogeninis, jis įjungia vieną iš tų pačių biocheminių būdų, kuriuos daro psichodelikai. Kadangi 5-Meo-DMT yra pilnas agonistas, TBG yra dalinis agonistas.
Olsonas agonistus prilygino vandens maišytuvams. Visiški agonistai įjungia maišytuvą iki galo, leisdami pilną vandens srautą, o daliniai agonistai leidžia lašėti tik lašelius ir ribotus srautus.
„Visi agonistai įjungia haliucinacijas ir taip pat įjungia plastiškumą“, – teigė Olsonas. „Daliniai agonistai tik įjungia receptorių dalį, ir atrodo, kad to pakanka įjungti plastiškumą.”
Ryšys tarp neuroplastiškumo ir antidepresanto poveikio
Tyrime buvo nagrinėjamas atviras psichodelinio mokslo klausimas. Nors žinoma, kad 5-HT2A receptorių suaktyvinimas psichodelinėmis medžiagomis skatina neuroplastiškumą, ryšys tarp šio ir psichodelinio nuolatinio antidepresanto poveikio buvo neaiškus.
„Ar neuroplastiškumą skatinantis poveikis-šių dendritinių stuburo augimas priekinėje priekinėje žievėje-tai yra atsakinga už antidepresantų poveikį?” Olsonas stebėjosi.
Pasirodo, jie yra.
Naudodama pažangias genetines priemones, komanda pažymėjo dendritinius stuburą, kuris išaugo prefrontalinėje žievėje po TBG dozavimo. Tada jie panaudojo lazerius, kad ištrintų tuos smaigalius.
„Kai mes ištrynėme tuos stuburą, antidepresantų efektas išnyko“, – teigė Olsonas.
Anksčiau toks eksperimentas buvo atliktas su ketaminu, siekiant parodyti, kad jo nuolatinėms antidepresantams panašioms savybėms reikėjo augti šių dendritinių stuburų.
„Tai yra pirmas kartas, kai mes tai padarėme su serotonerginiu agentu“, – teigė Olsonas. „Ir mes pastebime, kad žievės neuroplastiškumas bent jau yra atsakingas už kai kuriuos junginio antidepresantus panašų poveikį.”
Panašumai ir skirtumai
Nors 5-Meo-DMT ir TBG pasigyrė jų poveikio neuroplastiškumui panašumais, buvo kritinių skirtumų. Skirtingai nuo 5-Meo-DMT, TBG neskatino gliutamato sprogimų ar įjungė neatidėliotinus ankstyvuosius genus-Genes ilgai manoma, kad yra kritiška psichodelinių vaistų neuroplastiškumui skatinančiam poveikiui.
„Tai buvo tarsi šokiruojantis, kad TBG skatino plastiškumą, tačiau gliutamato sprogo ir nedelsiant ankstyvieji genai nereikėjo“, – teigė Olsonas. Komanda naudojo viso smegenų vaizdavimo ir vieno branduolio RNR sekos derinį, kad profiliuotų genų ekspresijos modelius po gydymo 5-Meo-DMT ir TBG.
„Mes nustatėme, kad gliutamato sprogimai ir tiesioginė ankstyva genų ekspresija tikriausiai yra labiau susiję su psichodelinių vaistų haliucinogeninėmis savybėmis, o ne su jų plastiškumu skatinančiu poveikiu.”
„Mokslas kupinas netikėtumų“, – sakė Grey. „Vis dar tiek daug nežinome apie tai, kaip psichodelinė daro įtaką smegenims, ir atrodo, kad kiekvieną dieną mes mokomės kažko naujo.”