Seminoma, sėklidžių vėžio tipas, kuris daugiausia paveikia jaunus vyrus, yra labiausiai paplitęs sėklidžių gemalo ląstelių navikas ir pasižymi savo panašumu į pirmines gemalo ląsteles (PGC), spermatozoidų, susidarančių ankstyvame embriono vystymosi etape, pirmtaką.
Nepaisant apskritai palankios prognozės, kai taikant chemoterapiją išgydomi dideli rodikliai, maždaug 10 % seminomos atvejų pasireiškia atsparumas, sukeliantis metastazes ir sudėtingus atkryčius.
Seminomos tyrimams, siekiant sukurti geresnius gydymo būdus, trukdė atitinkamų pelių modelių trūkumas ir seminomos mėginių trūkumas. Be to, pats navikas yra sudėtingas, jame yra įvairių ląstelių tipų ir daug imuninių ląstelių, todėl sunku jį analizuoti.
„Šios kliūtys trukdo visapusiškai suprasti seminomos genetinį ir molekulinį pagrindą“, – sako Kotaro Sasaki, Pensilvanijos universiteto Veterinarinės medicinos mokyklos gydytojas mokslininkas, vadovaujantis urogenitalinių vėžio biologijos tyrimų molekuliniu lygmeniu.
Straipsnyje, paskelbtame žurnale Ląstelių ataskaitosSasaki ir bendradarbių vadovaujama komanda sukūrė pirmąjį in vitro seminomos modelį ir pristatė išsamiausią iki šiol praneštą vienaląstį žmogaus lytinių ląstelių vystymosi atlasą, atskleidžiantį chromosomų anomalijas ir signalizacijos kelius, kurie gali prisidėti prie seminomos vystymosi.
„Mūsų tyrimas, kuriame buvo naudojami įvairių ankstyvo žmogaus vystymosi etapų pavyzdžiai, suteikė pagrindinių įžvalgų“, – sako Sasaki. „Dabar mes geriau suprantame kilmę, chromosomų anomalijas ir signalizacijos būdus. Įdomiausia, kad sukūrėme pirmąjį in vitro seminomos modelį, gyvybiškai svarbų žingsnį siekiant suprasti ir galbūt gydyti ligą.”
Sasaki ir jo komanda pirmą kartą panaudojo vienos ląstelės RNR sekos nustatymą, norėdami išanalizuoti normalių vyriškų lytinių ląstelių genų ekspresijos profilius įvairiuose vystymosi etapuose, naudodami audinių mėginius, o tai leido tyrėjams sukurti išsamiausią žemėlapį, kuriame išsamiai aprašyta trajektorija nuo migruojančių PGC iki diferencijuotų. spermatozoidų pirmtakai ir paryškinti pagrindiniai perėjimai bei genų ekspresijos pokyčiai.
„Lyginant seminomos ląsteles su šia vystymosi trajektorija, – sako Sasaki, – buvo nustatyta, kad seminoma yra labai panaši į premigracinius / migruojančius PGC.
Jis paaiškina, kad lytinės ląstelės susidaro anksti pirmąjį nėštumo trimestrą kaip PGC, o po to jos keliauja iš gimimo vietos į sėklidę per procesą, vadinamą migracija. Grupės duomenys rodo, kad seminoma labiausiai primena PGC prieš migracijos fazę arba jos metu, ir šis panašumas rodo, kad seminoma kilusi iš šių ankstyvos stadijos gemalo ląstelių.
Tyrėjai aptiko 12p izochromosomos buvimą seminomos ląstelėse, o tai yra nukrypimas, susijęs su papildoma trumposios 12 chromosomos rankos kopija.
Sasaki teigia, kad ši chromosomų anomalija yra net 90% seminomų ir apima genus, labai svarbius tiek lytinių ląstelių vystymuisi, tiek naviko atsiradimui, tokius kaip DPPA3, NANOG ir KRAS.
Sasaki komanda sukūrė savo in vitro seminomos modelį, naudodama odos ląsteles, perprogramuotas į embrioninę būseną, leidžiančias joms iš naujo diferencijuotis į pirmines lytines ląsteles panašias ląsteles iš audinių mėginių iš žmonių, sergančių Pallister-Killian sindromu, retu genetiniu sutrikimu, kuriam būdingas papildomo 12p buvimas.
Naudodama šį naują seminomos modelį kartu su naujais seminomos vienos ląstelės RNR sekos duomenimis, komanda surinko pagrindines įžvalgas apie pasikeitusius signalizacijos kelius seminomos ląstelėse, pavyzdžiui, kaip apoptozė (ląstelių mirtis), angiogenezė (naujų kraujagyslių formavimasis) ir MAPK / ERK signalizacija (susijusi su ląstelių augimu ir išgyvenimu) yra žymiai padidinta seminomos ląstelėse.
„Mes nustatėme, kad ypač MAPK / ERK kelias yra žymiai aktyvuotas seminomos ląstelėse, o tai gali būti labai svarbi norint suprasti jų proliferacijos ir atsparumo mechanizmus”, – sako Sasaki.
Žvelgiant į ateitį, Sasaki tyrime daugiausia dėmesio bus skiriama in vitro seminomos modelio patobulinimui, įvedant specifines mutacijas, kurios, kaip žinoma, yra susijusios su seminoma, pvz., aktyvuojančias mutacijas KIT gene, kuris skatina RAS/MAPK signalizacijos kelią.