Kraujo kamieninės ląstelės, iš kurių susidaro visi mūsų kraujo ląstelių tipai, po gimimo atlieka kokybės užtikrinimo procesą. Kaip užfiksavo Bostono vaikų kamieninių ląstelių tyrimų programos direktoriaus medicinos mokslų daktaro Leonardo Zono laboratorija, imuninės ląstelės, vadinamos makrofagais, sąveikauja su kiekviena naujai gimusia ląstele. Jie praryja ir valgo visas sergančias ar mutavusias kamienines ląsteles, kurias sukelia paviršiaus molekulė, vadinama kalretikulinu, ir skatina sveikas kamienines ląsteles dalytis ir daugintis.
Dabar, tirdami zebražuvį, Zon Lab mokslininkai parodė, kad kalretikulinas – signalas „valgyk mane“ – gali būti sukeltas kraujo kamieninėse ląstelėse keliais būdais, kaip ir papildomas signalas „nevalgyk manęs“, kurį nustatė laboratorija. , beta-2-mikroglobulinas (B2m).
Jie taip pat rado būdų, kaip manipuliuoti dviem signalais, potencialiai užkertant kelią mutantinėms, vėžinėms kamieninių ląstelių populiacijoms arba „klonams“ perimti. Jų išvados paskelbtos žurnale Mokslas.
„Mes norime išmokyti makrofagus, kad jie pašalintų mutantines kamienines ląsteles”, – sako Zonas, kuris taip pat yra susijęs su Dana-Farber / Bostono vaikų vėžio ir kraujo sutrikimų centru. „Jie periodiškai pašalina mutantus, bet jie nėra veiksmingi, o vėžys gali užvaldyti sistemą. Tai gali būti visiškai naujas būdas gydyti kraujo vėžį, pavyzdžiui, leukemiją.”
Kraujo kamieninių ląstelių signalų radimas
Kad geriau suprastų „valgyk mane“ signalų kilmę, Zonas ir jo kolegos patikrino 1200 cheminių medžiagų grupę žmogaus ląstelėse. Jie rado 93 junginius, kurie sukėlė kalretikulino gamybą jų paviršiuje.
Šiek tiek daugiau nei pusė junginių sukėlė kalretikuliną, padidindami ląstelėse reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS), žinomų ląstelių streso rodiklių, kiekį. Tačiau likę junginiai sukėlė kalretikuliną per kelius, kuriuose nebuvo ROS. Gyvi zebrafish tyrimai, naudojant gyvo vaizdavimo ir ląstelių brūkšninio kodavimo metodus, atskleidė, kad makrofagai nužudė kamienines ląsteles padidinę ROS, o likusios galėjo daugintis.
Atskirai komanda atliko viso genomo CRISPR ekraną žmogaus leukemijos ląstelėse. Jie išmušė daugiau nei 10 000 genų, kad nustatytų tuos, kurie turėjo įtakos, ar makrofagai naikina kraujo kamienines ląsteles, ar leido joms gyventi. Kartu su cheminiu ekranu ir genomo metodu, išvados rodo, kad gali būti aktyvus „nevalgyk manęs“ signalas.
Eksperimentai parodė geną, koduojantį TLR3, įgimtos imuninės sistemos receptorių. Makrofagai nužudė daugiau kraujo kamieninių ląstelių, kai jis buvo išmuštas. Kai TLR3 signalizacija liko nepažeista, B2m – nevalgyk manęs signalas – nuėjo į ląstelės paviršių.
„Kai gaminome žuvis be B2m, daugiau kraujo kamieninių ląstelių buvo pasisavinama ir pašalinta“, – sako Cecilia Pessoa Rodrigues, mokslų daktarė iš Zon Lab ir Harvardo kamieninių ląstelių instituto, pirmoji mokslinio straipsnio autorė.
Komanda rado kitą pagrindinį žaidėją: pasikartojančius RNR elementus. Šie elementai yra išsibarstę po genomą, o kūnas paprastai bando juos slopinti. Zono komanda parodė, kad šių elementų slopinimas metilinimo inhibitoriais suaktyvino TLR3 geną ir padidino B2m ekspresiją ląstelės paviršiuje, todėl daugiau kraujo kamieninių ląstelių išgyveno.
Kraujo kamieninių ląstelių pašalinimas nuo vėžio
Šis darbas rodo keletą galimybių kontroliuoti kraujo vėžį, koreguojant kraujo kamieninių ląstelių kalretikulino (signalo valgyk mane) ir B2m (nevalgyk signalo) balansą. Vaistai, skatinantys kalretikuliną ant ląstelės paviršiaus, gali būti derinami su antikūnais, blokuojančiais B2m arba TLR3. Arba bet kuris metodas gali veikti savaime.
„Zon Lab“ dabar tikrina vaistus, kurie sukuria „valgyk mane“ signalą mutantinėse kamieninėse ląstelėse, bet ne normaliose kamieninėse ląstelėse, ir vaistus, kurie pašalintų mutantinius ląstelių klonus, kaip naują preleukemijos ir leukemijos gydymą.
Be vėžio gydymo, Zonas numato naudoti šiuos metodus kloninei hematopoezei gydyti. Esant šiai ikivėžinei būklei, kuri tampa vis dažnesnė žmonėms senstant, dėl įgytų mutacijų mutantinių kraujo kamieninių ląstelių populiacijos gali daugintis greičiau nei kitos, galiausiai užimančios didelę dalį žmogaus kraujo ląstelių.
„Manau, kad galite manipuliuoti sistema keliais būdais, kad atsikratytumėte blogų kamieninių ląstelių klonų ir išlaikytumėte gerus klonus“, – sako Zonas. „Mutantinių klonų atsikratymas gali užkirsti kelią vėžiui.