Imunoterapija pastaraisiais metais pakeitė vėžio gydymo būdą. Užuot nukreipę į patį naviką, imunoterapijos veikia nukreipdamos pacientų imuninę sistemą veiksmingiau atakuoti navikus. Tai buvo ypač veiksminga gerinant tam tikrų sunkiai gydomų vėžio formų rezultatus. Vis dėlto mažiau nei pusė visų vėžiu sergančių pacientų reaguoja į esamą imunoterapiją, todėl skubiai reikia nustatyti biologinius žymenis, kurie galėtų numatyti, kuriems pacientams tai bus labiausiai naudinga.
Neseniai mokslininkai pastebėjo, kad pacientai, kurių navikuose yra geno, vadinamo ARID1A, mutacija, yra labiau linkę teigiamai reaguoti į imuninės kontrolės taško blokadą – imunoterapijos tipą, kuris veikia išlaikant „įjungtas“ su vėžiu kovojančias imunines ląsteles, vadinamas T ląstelėmis. kitu atveju būtų „išjungtas“.
Kadangi ši ARID1A geno mutacija būdinga daugeliui vėžio formų, įskaitant endometriumo, kiaušidžių, storosios žarnos, skrandžio, kepenų ir kasos vėžį, Salko instituto tyrėjai stebėjosi, kaip ji gali prisidėti prie gydymo jautrumo ir kaip gydytojai galėtų panaudoti šią informaciją vėžiui pritaikyti. gydymas kiekvienam pacientui.
Jų naujas tyrimas, paskelbtas m Ląstelėatskleidžia, kad ARID1A mutacija daro navikus jautrius imunoterapijai, pakviesdama su vėžiu kovojančias imunines ląsteles į naviką per antivirusinį imuninį atsaką.
Tyrėjai teigia, kad ši mutacija ir antivirusinis imuninis atsakas galėtų būti naudojami kaip biomarkeris, siekiant geriau atrinkti pacientus specifinėms imunoterapinėms procedūroms, pavyzdžiui, imuninės kontrolės taško blokadai. Išvados taip pat skatina kurti vaistus, nukreiptus į ARID1A ir susijusius baltymus, kaip būdą jautrinti kitus navikus imunoterapijai.
„Tai tikrai gali pakeisti pacientų rezultatus gydant vėžį“, – sako vyresnioji tyrimo autorė, docentė Diana Hargreaves. „Šie ARID1A mutacijos vėžiu sergantys pacientai jau turi imuninį atsaką, todėl viskas, ką turime padaryti, tai sureguliuoti šį atsaką naudojant imuninės kontrolės taško blokadą, kad padėtų jiems sunaikinti savo navikus iš vidaus.
Nors buvo pranešta, kad žmonės, turintys ARID1A mutacijų, gerai reagavo į imuninės kontrolės punkto blokadą, tikslus ryšys tarp jų liko neaiškus. Norėdami išsiaiškinti šio mechanizmo mechanizmą, Salko mokslininkai kreipėsi į pelių melanomos ir gaubtinės žarnos vėžio modelius su mutavusiu ARID1A arba funkciniu ARID1A.
Komanda stebėjo galingą imuninį atsaką visuose gyvūnų modeliuose su mutavusiais ARID1A navikais, bet ne su funkciniais ARID1A navikais, patvirtindama mintį, kad ARID1A mutacija iš tikrųjų paskatino atsaką. Bet kaip tai veikė molekuliniu lygmeniu?
„Mes nustatėme, kad ARID1A vaidina svarbų vaidmenį palaikant tinkamai išdėstytą DNR“, – sako Matthew Maxwell, pirmasis tyrimo autorius ir Hargreaveso laboratorijos absolventas. „Be funkcinio ARID1A, laisva DNR gali būti išpjauta ir patekti į citozolį, o tai suaktyvina atsitiktinai pageidaujamą antivirusinį imuninį atsaką, kurį gali dar labiau sustiprinti imuninės kontrolės taško blokada.
ARID1A genas koduoja baltymą, kuris padeda reguliuoti mūsų DNR formą ir išlaikyti genomo stabilumą. Kai ARID1A yra mutavęs, vėžinėje ląstelėje užsimezga mikroskopinė įvykių grandinė, panaši į Rube Goldberg aparatą.
Pirma, funkcinio ARID1A trūkumas lemia, kad DNR patenka į citozolį. Be to, citozolinė DNR aktyvuoja antivirusinę aliarmo sistemą – cGAS-STING kelią – kadangi mūsų ląstelės yra pritaikytos pažymėti bet kokią citozolyje esančią DNR kaip svetimą, kad apsaugotų mus nuo virusinių infekcijų. Galiausiai, cGAS-STING kelias ragina imuninę sistemą įdarbinti T ląsteles į naviką ir suaktyvinti jas į specializuotas vėžį žudančias T ląsteles.
Kiekviename žingsnyje, remiantis paskutiniu, ši įvykių grandinė – ARID1A mutacija, DNR pabėgimas, cGAS-STING signalizacija, T ląstelių pritraukimas – sukelia daugiau su vėžiu kovojančių T ląstelių navike. Tada imuninės kontrolės taško blokada gali būti naudojama siekiant užtikrinti, kad šios T ląstelės liktų „įjungtos“, padidindamos jas, kad nugalėtų vėžį.
„Mūsų išvados pateikia naują molekulinį mechanizmą, kuriuo ARID1A mutacija gali skatinti priešnavikinį imuninį atsaką“, – sako Hargreavesas. „Šie rezultatai labiausiai įdomūs yra jų transliacijos potencialas. Mes ne tik galime naudoti ARID1A mutacijas, kad padėtume atrinkti pacientus imuninės kontrolės taško blokadai, bet dabar taip pat matome mechanizmą, pagal kurį vaistai, slopinantys ARID1A ar jo baltymų kompleksą, gali būti naudojami tolesniam naudojimui. sustiprinti kitų pacientų imunoterapiją.
Apibūdindami mechanizmą, kuriuo imuninės kontrolės taško blokada yra veiksmingesnė sergant ARID1A mutantiniu vėžiu, mokslininkai suteikė priežastį gydytojams teikti pirmenybę imunoterapijai pacientams, sergantiems mutavusiu ARID1A. Išvados yra svarbus žingsnis individualizuojant vėžio gydymą ir įkvepiant naujus gydymo būdus, kurie nukreipia ir slopina ARID1A ir jo baltymų kompleksą.
Ateityje Salko komanda tikisi, kad jos išvados gali pagerinti pacientų rezultatus, susijusius su daugeliu vėžio tipų, susijusių su ARID1A mutacijomis, ir ketina ištirti šį klinikinį vertimą su bendradarbiais UC San Diego.
Kiti autoriai: Jawoon Yi, Shitian Li, Samuel Rivera, Jingting Yu, Mannix Burns, Helen McRae, Braden Stevenson, Josephine Ho, Kameneff Bojorquez Gastelum, Joshua Bell, Alexander Jones, Gerald Shadel ir Susan Kaech iš Salk; Marianne Hom-Tedla ir Katherine Coakley iš Salko ir UC San Diego; Ramezas Eskanderis iš UC San Diego; ir Emily Dykhuizen iš Purdue universiteto.