Nustatytas naujas baltymų tikslas ankstyvam Alzheimerio ligos gydymui

Nustatytas naujas baltymų tikslas ankstyvam Alzheimerio ligos gydymui

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Remiantis nauju tyrimu, kuriam vadovavo Penn State mokslininkai, baltymų klasė, kuri reguliuoja ląstelių atstatymą ir stiprina ląstelių augimo signalizacijos sistemas, gali būti naujas perspektyvus tikslas gydant Alzheimerio ir kitas neurodegeneracines ligas. Jie nustatė, kad sutrikdant būtinas šių baltymų cukraus modifikacijas, skatinamas ląstelių atstatymas ir pakeičiami ląstelių sutrikimai, atsirandantys sergant neurodegeneracinėmis ligomis.

Tyrimas pasirodė žurnale liepos 2 d iScienceo mokslininkai turi su šiuo darbu susijusį patentą.

„Iki šiol Alzheimerio ligos gydymo strategijos daugiausia buvo sutelktos į patologinius pokyčius, ryškius vėlyvose ligos stadijose“, – sakė Penn State Eberly mokslo koledžo biochemijos ir molekulinės biologijos profesorius Scottas Selleckas ir tyrimo grupės vadovas.

„Nors neseniai (JAV maisto ir vaistų administracijos) patvirtinti vaistai gali šiek tiek sulėtinti ligą, nukreipdami į vieną iš šių pokyčių, amiloido kaupimąsi, vaistai, kurie veikia ankstyviausią ląstelių trūkumą, gali būti svarbios priemonės ligos procesui sustabdyti arba pakeisti. .

„Mes norime suprasti ankstyviausius ląstelių pokyčius, kurie aptinkami ne tik Alzheimerio liga, bet ir kitose neurodegeneracinėse ligose, įskaitant Parkinsono ligą ir amiotrofinę šoninę sklerozę (ALS).

Remiantis Alzheimerio asociacijos duomenimis, maždaug 6,9 milijono amerikiečių, vyresnių nei 65 metų, serga Alzheimerio liga. Nepaisant plačiai paplitusio poveikio, nėra sutarta dėl biologinės ligos priežasties ar mechanizmo.

Ląstelių signalizacijos molekulės, vadinamos heparano sulfatu modifikuotais baltymais, buvo susijusios su Alzheimerio liga, tačiau jų specifinis vaidmuo liko neaiškus, sakė Selleckas. Šiame tyrime mokslininkų grupė pirmą kartą atliko žmogaus ląstelių linijų ir pelių smegenų ląstelių, kurios išreiškia Alzheimerio ligos aspektus, analizę, parodydama, kad šie baltymai reguliuoja ląstelių procesus, kurie, kaip žinoma, yra paveikti kai kurių neurodegeneracinių ligų.

Heparano sulfatu modifikuoti baltymai randami ir gyvūnų ląstelių paviršiuje, ir matricoje tarp ląstelių. Ši baltymų klasė pavadinta dėl cukraus polimero, kuriame yra daug sulfatų grupių, vadinamo heparano sulfatu.

Heparano sulfato grandinės yra prijungtos prie specifinių baltymų, ir ši modifikacija leidžia šiems baltymams surinkti signalizacijos kompleksus, kurie veikia ląstelių augimą ir daro įtaką ląstelės sąveikai su aplinka. Šie signalizacijos keliai taip pat reguliuoja autofagiją – ląstelių atstatymo procesą, kuris pašalina pažeistus ar disfunkcinius ląstelės komponentus.

„Ankstyvosiose kelių neurodegeneracinių ligų stadijose pažeidžiama autofagija, o tai reiškia, kad ląstelės turi sumažėjusį atkūrimo pajėgumą“, – sakė Selleckas.

„Šiame tyrime nustatėme, kad heparano sulfatu modifikuoti baltymai slopina nuo autofagijos priklausomą ląstelių atstatymą. Be to, parodome, kad pakenkiant šių baltymų cukraus modifikacijų struktūrai ir funkcijoms, padidėja autofagijos lygis, todėl ląstelės gali pasirūpinti. žalos“.

Tyrėjai išsiaiškino, kad žmogaus ir pelių ląstelėse sumažinus heparano sulfatu modifikuotų baltymų funkciją, taip pat buvo išvengta kitų patologijų, kurios atsiranda neurodegeneracinių ligų pradžioje, pagerėja mitochondrijų, kurios yra atsakingos už energijos gamybą ląstelėje, funkcija ir sumažėja jų susidarymas. – lipidų arba riebalų junginių susidarymas ląstelėse.

Tada mokslininkai įvertino heparano sulfatu modifikuotų baltymų vaidmenį Alzheimerio ligos – vaisinės muselės, turinčios presenilino baltymo trūkumą – gyvūnų modelyje. Presenilino mutacijos sukelia ankstyvą ligą žmonėms ir vaisinėms muselėms; defektinis presenilinas sukelia ląstelių mirtį ir smegenų degeneraciją.

Musėse, turinčiose presenilino trūkumą, heparano sulfato grandinių funkcijos sumažinimas slopino neuronų mirtį ir ištaisė kitus ląstelių defektus. Šie rezultatai yra tiesiogiai susiję su naujausiais žmogaus genetikos tyrimais, sakė mokslininkai.

„Asmenys, turintys presenilino geno PSEN1 mutacijas, Alzheimerio liga suserga 40-ies metų viduryje. Tačiau jei jie taip pat paveldi retus genetinius specifinio baltymo, vadinamo APOE, pokyčius, liga vėluoja, kartais dešimtmečiais”, – sakė Selleckas ir paaiškino, kad. APOE vaidina svarbų vaidmenį lipidų transporte ir jungiasi su heparano sulfatu.

„Šis APOE pokytis, kuris pastaruoju metu buvo paskelbtas naujienose, labai sumažina APOE prisijungimą prie heparano sulfato. Mūsų darbas grindžiamas ir plečiamas šiais duomenimis, tiesiogiai susijęs su heparano sulfatu Alzheimerio liga, apimančia ir PSEN1, ir APOE. Taikymas į fermentus, kurie gamina heparaną. sulfatas galėtų būti priemonė blokuoti žmonių neurodegeneraciją.

Visi šie rezultatai rodo, kad heparano sulfato modifikacijų struktūros sutrikdymas blokuoja arba panaikina ankstyvas ląstelių problemas šiuose Alzheimerio ligos modeliuose.

„Mes išgelbėjame gyvūną nuo neuronų ląstelių praradimo, mitochondrijų defektų ir gelbėjimo elgesio trūkumų, kurie yra nervų sistemos funkcijos matas”, – sakė Selleckas. „Šios išvados rodo perspektyvų tikslą būsimam gydymui, kuris galėtų išgelbėti ankstyviausius daugelio neurodegeneracinių ligų sutrikimus.”

Tyrėjai taip pat ištyrė, kaip pasikeitė genų ekspresija, kai jie pašalino žmogaus ląstelių gebėjimą gaminti heparano sulfato grandines. Jie nustatė, kad daugiau nei 50% maždaug 70 genų, kurie, kaip žinoma, yra susiję su vėlyva Alzheimerio liga, ekspresijos lygiai, įskaitant APOE, buvo modifikuoti, o tai rodo ryšį tarp heparano sulfatu modifikuotų baltymų ir dažnesnių bei vėlyvų Alzheimerio ligos formų. .

„Yra labai svarbus poreikis sutelkti dėmesį į ląstelių pokyčius, kurie atsiranda anksčiausiai ligos progresavimo metu, ir sukurti gydymą, kuris juos blokuotų arba pakeistų”, – sakė Selleckas.

„Mes parodome, kad sumažėjusi autofagija, mitochondrijų defektai ir lipidų kaupimasis – visi įprasti neurodegeneracinės ligos pokyčiai – gali būti blokuojami pakeitus vieną baltymų klasę, tuos, kuriuose yra heparano sulfato modifikacijų. Manome, kad šios molekulės yra perspektyvūs vaistų kūrimo tikslai.”

Tyrėjai įtaria, kad šio kelio sutrikdymas skatinant ląstelių atstatymo sistemas gali būti svarbus daugeliui kitų ligų, kuriose atsiranda autofagijos defektų.

„Manipuliavimo šiuo keliu taikymas gali būti plačiai naudingas daugeliui žmonių sveikatos sutrikimų“, – sakė Selleckas.