Teksaso universiteto MD Andersono vėžio centro mokslininkai įrodė, kad pacientams, sergantiems metastazavusiu neplokščialąsteliniu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSCLC), turinčiais specifinių STK11 ir (arba) KEAP1 naviko slopinimo genų mutacijų, buvo didesnė tikimybė, kad imunoterapija bus naudinga. tremelimumabą su durvalumabo ir chemoterapijos deriniu, siekiant įveikti atsparumą gydymui, kuris paprastai pastebimas šioje pacientų grupėje.
Tyrimo rezultatai, paskelbti m Gamtanustatyti KEAP1 ir STK11 kaip galimus biomarkerius, skirtus stratifikuoti pacientus, kuriems greičiausiai bus naudingi CTLA-4 imuninės kontrolės taško inhibitoriai, įskaitant tremelimumabą.
Šiems pacientams tremelimumabą pridėjus prie durvalumabo ir chemoterapijos, bendras atsako dažnis buvo didesnis (42,9 %), palyginti su pacientais, kuriems buvo skirta durvalumabo ir chemoterapija (30,2 %) arba vien chemoterapija (28 %). Šios išvados buvo dar labiau pagrįstos ikiklinikiniais modeliais, palaikančiais dviejų kontrolinių taškų inhibitorių naudojimą pacientams, turintiems šias mutacijas.
„STK11 ir KEAP1 pakitimai yra dažni pacientams, sergantiems NSCLC, ir yra susiję su blogais klinikiniais rezultatais taikant dabartinį standartinį pirmos eilės gydymą“, – sakė vienas iš pagrindinių autorių Ferdinandos Skoulidis, MD, Ph.D., krūtinės ląstos docentas. /Galvos ir kaklo medicininė onkologija.
„Nors ankstesni tyrimai parodė, kad CTLA-4 inhibitorių pridėjimas prie PD-1 ar PD-L1 inhibitorių gali būti naudingas, mes neturime patikimų biologinių žymenų, leidžiančių nuspėti, kuriems pacientams būtų geriausi rezultatai. Šis tyrimas iki šiol pateikia tvirčiausius įrodymus, kad pacientams, sergantiems STK11 ir (arba) KEAP1 mutavęs NSCLC gali pasirinktinai gauti naudos iš dvigubo imuninio kontrolinio taško slopinimo.
Šis mokslinis tyrimas, atliktas bendradarbiaujant 22 akademiniams centrams Šiaurės Amerikoje ir Europoje, taip pat biotechnologijų ir farmacijos įmonėms, apjungia klinikinių grupių, pacientų mėginių, laboratorinių modelių ir III fazės klinikinio POSEIDON klinikinio tyrimo duomenis.
Pradiniai stebėjimai 871 paciento, sergančio NSCLC, klinikinėje grupėje parodė, kad pacientams, kuriems buvo STK11 ir (arba) KEAP1 pakitimų, chemoterapija ir PD-1 inhibitorius pembrolizumabas buvo prastesni. Tyrėjai toliau tyrė 8592 neplokštinių NSCLC navikų imunines ir genetines savybes.
Jie nustatė, kad STK11 ir KEAP1 genų mutacijos buvo susijusios su mažiau palankia naviko aplinka, dažnai vadinama „šalta“ mikroaplinka. Šio tipo aplinkoje buvo daug slopinančių mieloidinių ląstelių ir mažiau CD8+ citotoksinių T ląstelių, kurios yra svarbios kovojant su navikais. Tačiau jie pažymėjo, kad CD4+ imuninės ląstelės buvo mažiau paveiktos ir išliko navikuose su STK11 ir (arba) KEAP1 mutacijomis.
Remdamiesi šiais stebėjimais, mokslininkai iškėlė hipotezę, kad dviejų kontrolinių taškų inhibitoriai, nukreipti į CTLA-4, be PD-1 arba PD-L1, gali pagerinti rezultatus. Analizuodami 1013 pacientų iš POSEIDON tyrimo, mokslininkai patvirtino, kad tremelimumabas ir durvalumabas bei chemoterapija pagerino atsako dažnį, išgyvenamumą be ligos progresavimo ir bendrą išgyvenamumą.
Norėdami toliau išplėsti šias išvadas, ekspertai įvertino vieno ir dvigubo imuninio kontrolinio taško slopinimo poveikį naviko mikroaplinkai keliuose ikiklinikiniuose STK11 ir (arba) KEAP1 mutavusio NSCLC modeliuose. Palyginti su vien PD-1 slopinimu, dviejų kontrolinių taškų blokada stipriai pagerino naviko mikroaplinką, padidindama specifinių imuninių ląstelių, kurios sustiprina priešnavikinį atsaką, buvimą, suteikdama galimą mechanizmą, galintį paaiškinti pastebėtą naudą.
„Šios išvados patvirtina, kad NSCLC pacientai, turintys STK11 arba KEAP1 mutacijas, yra gana atsparūs standartiniams PD-(L)1 inhibitorių ir chemoterapijos deriniams, tačiau gali būti labai naudingi, kai į jų gydymo režimą pridedamas CTLA-4 inhibitorius”, – sakė jis. pagrindinis autorius John Heymach, MD, Ph.D., krūtinės ląstos / galvos ir kaklo medicininės onkologijos vadovas.
„Esame optimistiškai nusiteikę, kad šie rezultatai paskatins gydytojus apsvarstyti šį naują terapinį metodą kaip pageidaujamą gydymo būdą.”
Šio tyrimo apribojimai apima tai, kad kai kurie rezultatai buvo analizuojami baigus tyrimą, taip pat ribotas pacientų, turinčių STK11 ir (arba) KEAP1 pakitimų, skaičius. Vykdomame IIIB fazės TRITON tyrime mokslininkai perspektyviai palygins dviejų kontrolinių punktų blokadą su durvalumabu ir tremelimumabu su pembrolizumabu kartu su chemoterapija pacientams, sergantiems pažengusia neplokštine NSCLC su STK11, KEAP1 arba KRAS pokyčiais.