MUSC Hollingso vėžio centro mokslininkai atrado atradimą, galintį padėti paaiškinti, kodėl vėžys gali pasikartoti pacientams, kuriems buvo atlikta chemoterapija ar radioterapija.
Abiejų tipų terapija sukelia stresą vėžinėms ląstelėms, kad jos susinaikintų. Tačiau šie gydymo būdai ne visada duoda ilgalaikį gydymą, nes vėžio ląstelės prisitaiko prie streso, pabėga ir leidžia augliui po trumpo laiko atsinaujinti.
Neseniai mokslininkai pradėjo nagrinėti poliploidinių milžiniškų vėžio ląstelių arba PGCC vaidmenį vėžio pasikartojime. Nors šias ląsteles mokslininkai žinojo nuo pat mikroskopo išradimo, o patologai jas stebėjo vėžiniuose audiniuose, tiksli jų funkcija vėžio pasikartojant liko nežinoma.
Neseniai paskelbtame straipsnyje Biologinės chemijos žurnalasMUSC Hollingso vėžio centro tyrimų grupė, vadovaujama mokslų daktarės Christinos Voelkel-Johnson, praneša, kad ji nustatė atrinktus genus, kuriais prostatos vėžio ląstelės manipuliuoja, kad taptų PGCC, taip apsisaugodamos nuo terapinio streso. Hollingso komanda taip pat nustatė, kad PGCC vėliau atgauna ląstelių dalijimosi gebėjimus ir sudaro sąlygas vėžio pasikartojimui.
Voelkel-Johnson ir jos laboratorija padarė šį atradimą tyrinėdami inhibitorių arba vaistą, skirtą blokuoti biologinį mechanizmą, kuris buvo susijęs su ilgalaikiu išgydymu po radioterapijos.
„Iš pradžių manėme, kad spinduliuotės derinys su inhibitoriumi geriau naikina vėžio ląsteles“, – sakė Voelkel-Johnson. „Tik tada, kai inhibitoriui nepavyko pakeisti trumpalaikių eksperimentų, laikotarpis buvo pratęstas, o tai leido atlikti neįprastą stebėjimą.
Laboratorijos nariai trumpalaikių eksperimentų metu stebėjo milžiniškas nenormaliai atrodančias ląsteles, tačiau laikė jas „pasmerktomis“. Kai laikotarpis buvo pratęstas, jie nustebo pastebėję, kad šios ląstelės susilaukė mažų palikuonių.
„Jie atrodė tikrai funky“, – sakė Voelkel-Johnson. „Kai nenaudojome inhibitoriaus, tos milžiniškos vėžio ląstelės generuodavo dukterines ląsteles, sukurdamos kolonijos vaizdą su mažesnėmis ląstelėmis, supančiomis didelę.
Šie neįprastai atrodantys PGCC vizualiai skyrėsi nuo kitų vėžio ląstelių. Jie galėjo padaryti savo genetinės informacijos kopijas, padidindami branduolių skaičių. Tačiau citoplazma nesidalijo, todėl ląstelės nepaprastai augo ir turėjo kelis branduolius, o ne vieną.
Netikėtos išvados, kad pabaisos ląstelės nebuvo „pasmerktos“, paskatino Voelkel-Johnson ir jos komandą įtarti, kad jų inhibitorius sustabdė vėžio pasikartojimą kitaip, nei buvo tikėtasi.
„Inhibitorius geriau neužmušė vėžio ląstelių“, – sakė Voelkel-Johnson. „Vietoj to, tai užkirto kelią palikuonims iš poliploidinių milžiniškų vėžio ląstelių.
Grupė taip pat pastebėjo, kad dukterinės PGCC ląstelės toliau dalijasi, imituodamos naviko pasikartojimą, kurį kai kurie pacientai patiria po gydymo. Tapo aišku, kad šis inhibitorius sukūrė ilgalaikius vaistus ne sukeldamas ląstelių mirtį, o neleisdamas PGCC pereiti atgal į vieno branduolio vėžio ląsteles, turinčias galimybę dalytis.
Siekdamas suprasti, kuo PGCC ir jų dukterinės ląstelės skiriasi nuo jų pirminių vėžio ląstelių, Voelkel-Johnson, padedamas kitų bendradarbių, nusprendė ištirti genų ekspresijos pokyčius tarp skirtingų ląstelių, kurios atsirado jų eksperimentų metu. Ši informacija padėtų paaiškinti, kaip vėžio ląstelės gali pereiti į PGCC būsenas ir iš jos išeiti po terapinio streso.
Voelkel-Johnson ir jos komanda sugebėjo nustatyti ląstelių signalizacijos kelius, kuriais vėžio ląstelės manipuliuoja, kad taptų PGCC, reaguodamos į terapinį stresą, o vėliau vėl pereina į ląsteles, galinčias gaminti dukterines ląsteles.
Vienas baltymas, kuris ypač sukėlė jų susidomėjimą, buvo p21, kurį sukelia baltymas, vadinamas p53, kai normalios ląstelės patiria stresą. Normaliose ląstelėse p21 apsaugo nuo pažeistos DNR dubliavimosi, todėl galima atitaisyti DNR pažeidimus. Ląstelės, kuriose žalos neįmanoma ištaisyti, nusižudo.
Hollingso tyrimų grupė parodė, kad stresas vėžio ląstelėse, kuriose trūksta p53, taip pat padidino p21, tačiau baltymas nesustabdė pažeistos DNR dubliavimosi, kaip tai padarė normaliose ląstelėse. Dėl to p21 padėjo sukurti PGCC generavimo etapą.
Kai p21 padidėjimas buvo užblokuotas, įtemptos vėžio ląstelės nevirto šiomis siaubingomis ląstelėmis. Kišimasis į p21 ląstelėse, kurios jau buvo siaubingos, neleido joms generuoti dukterinių ląstelių, kurios gali būti atsakingos už naviko atkrytį.
Grupės išvados suteikia įžvalgų apie naujus mechanizmus, kurie galėtų būti skirti pagerinti pacientų rezultatus po vėžio gydymo. Nors gali būti neįmanoma blokuoti p21 kaip terapijos, buvo įrodyta, kad tiek krūties vėžio vaistas tamoksifenas, tiek cholesterolio kiekį mažinantys statinai trukdo komandos nustatytiems keliams. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant įvertinti, ar jie gali sumažinti pasikartojimo dažnį, blokuodami PGCC, kad jie atgautų gebėjimą generuoti dukterines ląsteles.
Išvados taip pat suteikia naujų įžvalgų apie optimalų šių vaistų vartojimo laiką.
„Vienas iš klausimų, kuriuos turėjome, buvo: „Kokiu terapijos momentu jūs gydotės?“ – sakė Voelkel-Johnson. „Mūsų išvados rodo, kad gydymas turėtų būti atliekamas tuo pačiu metu kaip ir chemoterapija ar radioterapija. Svarbu vieną iš šių vaistų skirti kartu su terapiniu stresu, kad PGCC negeneruotų dukterinės ląstelės. Kai jie yra sukurti, jau per vėlu. “
Voelkel-Johnson planuoja toliau tirti būdus, kaip užkirsti kelią dukterinėms ląstelėms iš PGCC, kad padidintų gydymo veiksmingumą. Ji taip pat domisi įvertinti, kaip įvairūs derinio gydymo režimai, taikomi vėžio gydymo metu, veikia įvairių vėžio formų pasikartojimo dažnį.