Klinikinėje kovoje su leukemija pastarieji chimerinių antigenų receptorių T ląstelių (CAR T) laimėjimai suteikė pacientams ir gydytojams precedento neturintį ginklą. CAR T ląstelių terapija įrodė veiksmingumą gydant B ląstelių piktybinius navikus, pasiekiant aukštą atsako dažnį ir ilgalaikes remisijas. Tačiau šią sėkmę paversti ūmine mieloidine leukemija (AML) buvo sunku.
Pensilvanijos universiteto mokslininkai ištyrė pacientų gautų anti-CD123 CAR T ląstelių naudojimą gydant suaugusiuosius, sergančius recidyvuojančia ar atsparia AML. Jie išsamiai aprašo savo išvadas dokumente „Citokinų sukeltas CAR T terapijos atsparumas AML“, paskelbtas Gamtos medicina.
Nors terapija buvo sėkmingai skirta daugumai dalyvių, išvados išryškino reikšmingus iššūkius, susijusius su citokinų išsiskyrimo sindromu (CRS) ir santykinai mažu klinikinio atsako dažniu. Tai rodo, kad CAR T ląstelių terapijos derinimas su citokinų signalizacijos inhibitoriais gali pagerinti AML pacientų gydymo rezultatus.
CAR T ląstelės sukuriamos iš paties paciento T ląstelių. T ląstelės surenkamos ir perkuriamos laboratorijoje, kad ant jų paviršiaus būtų gaminami sintetiniai baltymai (chimeriniai antigeno receptoriai). Šie baltymai atpažįsta ir prisijungia prie specifinių baltymų arba antigenų vėžio ląstelių paviršiuje.
Prieš grąžinant atgal į pacientą, CAR T ląstelės padauginamos į milijonus, suteikiant jiems gerą pradinį pranašumą. CAR T ląstelės toliau dauginsis paciento kūne ir, naudodamos naujai sukurtus receptorius, galės identifikuoti ir nužudyti vėžines ląsteles su tiksliniu antigenu ant jų paviršių visame kūne.
AML yra agresyvi, todėl yra keletas veiksmingų gydymo būdų recidyvuojantiems ar atspariems atvejams. Nepaisant terapinių strategijų pažangos, šių pacientų rezultatai išlieka prasti. Ankstesni tyrimai parodė, kad AML ląstelės dažnai ekspresuoja baltymą, vadinamą CD123, ir susiejo jį su prasta prognoze.
Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad CAR T ląstelės, nukreiptos į CD123 (CART-123), gali būti veiksmingos. Dabartiniame tyrime vertinamas CART-123 saugumas ir veiksmingumas suaugusiems pacientams, sergantiems recidyvuojančia arba atsparia AML.
Tyrime dalyvavo 22 pacientai, iš kurių 20 patvirtino tinkamus. Vidutinis dalyvių amžius buvo 60 metų. CART-123 ląstelių gamyba buvo sėkminga 90,4% bandymų, o vidutinis T ląstelių grynumas buvo 98,5%. Prieš infuziją CART-123, visi pacientai buvo gydomi standartiniu kondicionuojančiu fludarabinu ir ciklofosfamido limfodeplecija.
Iš šešių pacientų, kurių atsakas buvo įvertintas, dviem buvo pasiektas visiškas molekulinis atsakas, vienam buvo išmatuojamas visiškas liekamasis ligos atsakas su nepilnu hematologiniu atsigavimu, o trims liga buvo stabili arba progresuojanti.
Bendras atsako dažnis buvo 25 proc. Vidutinė šių pacientų remisijos trukmė svyravo nuo 84 iki 381 dienos, o bendro išgyvenamumo mediana po infuzijos buvo 160 dienų.
CRS buvo reikšmingas nepageidaujamas reiškinys, pasireiškęs 83 % pacientų, o sunkiais atvejais du asmenys sukėlė dozę ribojantį toksiškumą ir mirė.
Analizė atskleidė, kad CART-123 terapijos metu buvo išskiriami mieloidą palaikantys citokinai, tokie kaip IL-3, GM-CSF ir FLT3L, skatinantys AML blastų išgyvenimą per kinazės signalizaciją. Šis citokinų aktyvumas iš esmės sumažino AML ląstelių jautrumą specialiai sukurtam CART-123.
Šios išvados buvo suderintos su žinomomis žiniomis, kad mieloidą palaikantys citokinai yra susiję su AML cheminiu atsparumu, o ankstesni tyrimai siejo šiuos citokinus su didesniu atkryčių dažniu ir prastesniu bendru išgyvenamumu sergant AML.
Tyrimo grupė motyvavo, kad JAK / STAT signalizacijos kelio blokavimas ruksolitinibu gali atkurti AML ląstelių jautrumą CART-123, o tai rodo, kad kombinuotas gydymas gali padidinti gydymo veiksmingumą.
Jie tai bandė, ir tai pavyko.
Citokinų signalizacijos blokavimas JAK1 / 2 inhibitoriumi ruksolitinibu atkūrė CART-123 veiksmingumą prieš AML. Tyrėjai daro išvadą, kad jų rezultatai gali būti ne tik CART-123 terapija, o tai rodo, kad kiti imunoterapijos metodai gali pakenkti tiems patiems citokinų keliams, kurie buvo rasti jų tyrime.
Remiantis dokumento išvadomis, „mūsų tyrimas apšviečia akląją zoną ankstesniuose AML nukreiptuose imunoterapijos tyrimuose ir pateikia tvirtą pagrindą kombinuotam gydymui, apimančiam CAR T ląsteles ir signalinę blokadą mieloidinio vėžio kontekste“.